Genetica dei tumori - Giancarlo Accattatis

1 Genetica dei tumoriSi verificano in tutte le classi di vertebrati ed invertebratiSarcomi e carcinomi sono stati riscontrati in alcune mummie egiziane e vengono descritti nei Greci erano a conoscenza delle principali caratteristiche dei tumori e adottavano procedure curative chirurgiche radicali non troppo diverse delle 'analogia tra tumore e granchio (cancro) attribuibile a Galeno, che assimilava le zampe dell'animale ai vasi che irrorano il e neoplasia sono termini che di solito vengono usati in modo intercambiabile, per definire le forme sia benigne che maligneIl termine tumore TUMEFAZIONE prende in considerazione l aspetto macroscopico.

2 Di solito il tumore si presenta come una massa rilevata sul sito anatomico di termine Neoplasia Neoformazione sinonimo della precedente ma prende in considerazione pi che l aspetto esteriore della massa il contenuto della stessa cellule non preesistenti cellule neoformate .Cancro un termine generico riservato alle forme tumorali metastatiche sono invasive e possono = processo di inizio dei tumori (cancro) in un organismo (onkos= massa; genesis= generazione)Tumore = tessuto composto di cellule che deviano dal normale programma di divisionecellulare e benigno = le cellule tumorali rimangono insieme in una massa singola e noninvadono i tessuti circostanti -localizzati nel tessuto appropriato -compreso dentro unacapsula fibrosa -facile da espiantare maligno = le cellule tumorali esprimono quantit di proteine del tessuto di origine,in un primo tempo sono incapsulate, poi alcune celleluleacquistano la propriet diriprodursi pi rapidamente del normale e = diffusione delle cellule tumorali maligne in tutto il corpo (generalmenteattraverso il sistema circolatorio e linfatico)

3 i tumori sono malattie genetiche non ereditarieSolo alcuni tumori sono ereditari, in genere colpiscono in et infantile. Un esempio il retinoblastomaBOVERI (1914): teoria cromosomica dell origine del cancroLe cellule tumorali sono tumore deriva da una solo cellula: origine clonaleLe cellule del tumore presentano tutte le stesse alterazioni, come dimostrato nel caso della leucemia mieloide cronica con traslocazione9-22I tumori rappresentano l insieme di una popolazione di cellule somatiche dell organismo avente quasi sempre un origine monoclonale (costituita dalla progenie di una sola cellula che ha subito una serie di peculiari modificazioni genetiche) che presenta alterazioni proliferative e differenziative1.

4 PERDITA DEL CONTROLLO PROLIFERATIVO(insensibilit ai meccanismi che regolano la sua attivit )2. PERDITA DEL CONTROLLO DEL POTENZIALE REPLICATIVO CELLULARE(la cellula diventa immortale)3. PERDITA DELLA CORRETTA INFORMAZIONE POSIZIONALE(conseguenze sul differenziamento e proliferazione)4. PERDITA DEL CONTROLLO DELLA DISTRIBUZIONE TERRITORIALE(superamento dei limiti territoriali della popolazione di origine)Tradizionalmente il cancro veniva considerato il risultato di una crescitacellulare incontrollata con una velocit di proliferazione maggiorerispetto a quella delle cellule normali. In realt la velocit di proliferazione della cellula tumorale non aumentata, anzi pu essere diminuita, ma la massa tumorale aumenta inquanto aumentato il numero di cellule in proliferazione (frazione dicrescita), cio molte pi cellule vengono generate rispetto a quelle chemuoiono in un dato tempo.

5 La trasformazione di una cellula da normale a cancerogena dovutaall'alterazione dei normali meccanismi di regolazione del ciclo cellulare,cio di quella batteria di geni coinvolti nella crescita e neldifferenziamento della cellula. (proto-oncogeni e geni oncosoppressori)Tradizionalmente il cancro veniva considerato il risultato di una crescitacellulare incontrollata con una velocit di proliferazione maggiorerispetto a quella delle cellule normali. In realt la velocit di proliferazione della cellula tumorale non aumentata, anzi pu essere diminuita, ma la massa tumorale aumenta inquanto aumentato il numero di cellule in proliferazione (frazione dicrescita), cio molte pi cellule vengono generate rispetto a quelle chemuoiono in un dato tempo.

6 La trasformazione di una cellula da normale a cancerogena dovutaall'alterazione dei normali meccanismi di regolazione del ciclo cellulare,cio di quella batteria di geni coinvolti nella crescita e neldifferenziamento della cellula. (proto-oncogeni e geni oncosoppressori)La crescita del tumore richiede la formazione di nuovi vasi sanguigni In assenza di supporto sanguigno per la fornitura di nutrimento un tumore pu crescere al massimo di 106 cellule (ca2mm).A questo punto la divisione cellulare all esterno del tumore bilanciata dalla morte delle cellule al suo interno prive di nutrimentoAlcuni tumori inducono la formazione di capillari attorno e dentro la loro massa permettendo una pi consistente crescita , un processo chiamato processo, non completamente noto, si attua attraverso alcuni passaggi.

7 Degradazione della lamina basale di un capillare vicino migrazione delle cellule endoteliali che rivestono il capillare dentro il tumore divisione di queste cellule endoteliali e formazione di una nuova membrana basale attorno al nuovo capillareONCOGENIONCOGENE E UN GENE CHE CODIFICA UNA PROTEINA (ONCOPROTEINA) CHESTIMOLA LA PROLIFERAZIONE CELLULARE ONCOGENI DERIVANO DA NORMALI GENI CELLULARI, CODIFICANO MOLECOLE CRITICHE (E ALTAMENTE REGOLATE) CHE PARTECIPANO ALLA CRESCITA PROGENITORI INALTERATI VANNO SOTTO IL NOME CODIFICATE DAI PROTO-ONCOGENI FUNZIONANO IN TUTTI ICOMPARTIMENTI SUB-CELLULARI INCLUDENDO IL NUCLEO, CITOPLASMA ESUPERFICIE la loro funzione in molti processi intracellulari come chinasi, fattori dicrescita, recettori dei fattori di crescita, trasduttori associati alla membrana o ,5 PDAGIP3Ca++Fattori di trascrizionenucleoRECa++PK CJAK scitochineSTATP roteina GormonePLCrasGDPrasGTPGAPcAMP, cGMPPK AC-jun.

8 C-fos123 PROLIFERAZIONE CELLULAREM olti ruoli fondamentali nella proliferazione cellulare sono ricoperti da oncog niFattori nucleariTrasduttori del segnaleFattori di crescitaNormali funzioni dei proto-oncog niLA CONVERSIONE DIUN PROTO-ONCOGENE AD ONCOGENE PUO AVVENIREATTRAVERSO DIVERSI MECCANISMI CHE VANNO DA DRAMMATICHE ALTERAZIONICROMOSOMICHE A SOTTILI MUTAZIONI CASO L EFFETTO FINALE E GAIN OF-FUNCTION AUMENTODELL ESPRESSIONE DEL GENE PRODOTTO (effetto di enhancers) CAMBIAMENTODELLA STRUTTURA DELLA PROTEINA PRODOTTAUN GENE E DEFINITO PROTO-ONCOGENE SE LA SUA FORMA MUTATA PUO TRASFORMARE FIBROBLASTI IMMORTALIZZATI IN alcuni oncogeni possono esercitare la loro azioni dopo il processo ditrasformazione aumentando la progressione neoplastica).

9 Gli oncogeni agiscono in concerto con altri geni alterati onco-soppressori e genicoinvolti nella riparazione del DNA , geni onco-soppressori e geni coinvolti nella riparazione del DNA sono classificati come mediatori negativi della con acquisto di funzione convertono proto-oncogeni in oncogeniEs. gene ras (proto-oncogene che codifica una proteina della trasduzione delsegnale intracellulare) e rasD(oncogene, codifica una oncoproteinache fornisceun eccessivo o non controllato segnale che promuove la crescita)Tre meccanismi principali: Mutazionipuntiformi in un proto-oncogene che risulta in un prodotto proteicocostituzionalmente atttivante duplicazione genica localizzata (amplificazione genica) di un segmento di DNAche include un proto-oncogene, comportando alla sovra espressione della proteinacodificata.

10 Traslocazionecromosomica che portano un gene regolatore della crescita sotto ilcontrollo di un promoter differente e che causa una espressione inappropriata mutazioni con acquisto di funzione agiscono con eredit dominante; nel senso che la mutazione ad uno solo dei due alleli sufficiente a determinare con perdita di funzione in geni sopressoridi tumoreProteine intracellulari come la p16 inibitrice di ciclin-kinasi, che regola o inobiscela progressione ad uno stadio specifico del ciclo per ormoni secreti (es. Fattore b della crescita di derivazione tumorale) Receptorsforsecretedhormones( , Tumorderivedgrowthfactorb) che inibiscono la proliferazione checkpoint-controlche arrestano il ciclo cellulare se il DNA danneggiato o i cromosomi sono che promuovono l apoptosiEnzimi che partecipano al riparo del oncogenichecon perdita di funzione in geni soppressori di tumoreagiscono isolati da virus oncogeni ad RNA Oncogene-un gene che codifica per una proteina la cui funzione ABNORME risulta nella trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale Identificazionedegli oncogeni.