Nasse Zerkleinerung von pharmazeutischen …

1 Kapitel Nasse Zerkleinerung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit R hrwerkskugelm hlen Szymon Kobierski & Cornelia M. Keck, Freie Universit t Berlin 1. Bedeutung der R hrwerksm hle in Industrie und Wissenschaft R hrwerkskugelm hlen werden in vielen Industriezweigen eingesetzt. Abh ngig vom Kugelmaterial (Mahlkugeln) k nnen Stoffe verschiedener H rte zermahlen werden angefangen von Kakaopulver, N ssen, Tintenpulver f r Drucker, Kunststoffen, Keramik, Pigmenten bis hin zu Zellen (zwecks Freisetzung der Enzyme) und pharmazeutischen Wirkstoffen. F r Mahlkugeln (Mahlperlen) werden Stoffe verschiedener Eigenschaften und H rte verwendet, wie Keramik, Edelstahl, Achat, Aluminiumoxid, Titandioxid und schlie lich mit Yttriumoxid stabilisiertes Zirkoniumoxid (YSZ - yttria stabilized zirconia), sowie speziell modifiziertes Polystyrol [1].

2 Die Kugelgr e reicht von 0,05 mm (50 m) bis 120 mm und hat einen entscheidenden Einfluss auf die erzielte Partikelgr e. 2. Aufbau und Arbeitsprinzip In einfachster Version besteht eine Kugelm hle aus einem rotierenden Mahlraum in den die Mahlkugeln und das zu zermahlende Gut in Form einer Suspension (in Regel w ssriger) gef llt werden. Durch Bewegen des Mahlraumes werden sowohl die Mahlperlen, als auch das zu mahlende Gut bewegt (Abb. 1, links). Um die Effektivit t des Mahlens zu verbessern werden in den Mahlraum verschiedene Vorrichtungen (R hrwerke) eingebaut, wie rotierende Stifte oder Lochscheiben, man spricht dann von R hrwerkskugelm hlen (Abb.)

3 1, rechts). Abb. 1: Schematischer Aufbau einer Kugelm hle, mit rotierendem Mahlbeh lter (links) und einer R hrwerkskugelm hle mit fixiertem Mahlbeh lter und rotierendem R hrwerk (rechts). Mit R hrwerkskugelm hlen kann sowohl diskontinuierlich (Mahlbeh lter ist geschlossen, so genannter Batchmodus) als auch kontinuierlich (Passagenmodus) gearbeitet werden. Somit ist es m glich je nach Bedarf kleinere Ans tze f r den Labormasstab mit dem diskontinuierlichen Modus Moderne Pharmazeutische Technologie 2009100 und gr ere Ans tze mit dem kontinuierlichen Modus herzustellen. Abb. 2 zeigt die PML-2 M hle der Firma B hler mit kontinuierlichem Aufsatz (Mahlraumvolumen 1 Liter).

4 Abb. 2: M hle PML-2 der Firma B hler mit kontinuierlichem Mahlbeh lter. Das Mahlgut Produkt wird kontinuierlich mi ttels Pumpe aus dem Produktbeh lter in den Mahlbeh lter gepumpt und dort gemahlen. Nach der Passage wird das Produkt ber den Ablauf ausgef hrt. Die Einstellung der gew nschten Produktionsparameter (Pumpleistung, Umdrehungszahl des R hrwerkes) werden an der Kontrolleinheit (Touch Screen) eingestellt. Zerkleinerung der Partikel erfolgt prim r durch Reib- aber auch Prallkr fte, welche die sich bewegenden Kugeln auf das Mahlgut aus ben. Der Prozess ist haupts chlich durch die Gr e der Mahlperlen und den Energieeintrag (abh ngig von Umdrehungszahl/min) steuerbar.

5 Die Drehzahl ist meistens im breiten Spektrum einstellbar ( 500-4500 U/min), bei Verwendung der kontinuierlichen Mahleinheit ist auch die Geschwindigkeit, mit der das Mahlgut den Mahlraum passiert regulierbar (Pumpenleistung) [2]. Das als Suspension vorliegende Gut muss stabilisiert werden (elektrostatisch oder sterisch) um Agglomeration bzw. Kristallbildung zu vermeiden. Die Produktionsparamater, aber auch die Art der Mahlperlen und das Mengenverh ltnis von eingef llten Mahlperlen und Mahlgut haben ebenfalls einen entscheidenden Einfluss auf die Qualit t des Produktes. Den gr ten Einfluss hat jedoch die zu mahlende Substanz selber.

6 Produkteigenschaften wie H rte, Kristallform, Ausgangsgr e und Dichte des Materials sind hierbei die einflussreichsten Parameter. Die jeweils optimalen Produktionsparameter f r ein spezifisches Produkt m ssen somit immer individuell f r jede Substanz ermittelt werden. 3. Vorteile der R hrwerksm hlen und Probleme R h rwerkskugelm hlen k nnen sowohl im Labor- wie im Industriema stab eingesetzt werden. Gro e Flexibilit t bieten die Systeme, die eine Verwendung von sowohl diskontinuierlichen als auch kontinuierlichen Mahlr umen erlauben. Die im Rahmen von Laborversuchen (diskontinuierlicher Modus) erzielten Resultate k nnen dann nach Umbau des Ger tes in den kontinuierlichen Modus direkt f r den Industrie-Ma stab verwendet werden.

7 Ein aufwendiges und teures Scaling-Up Verfahren ( berf hren vom kleinen Labormasstab auf gro e Industrieanlagen) entf llt somit. Moderne Pharmazeutische Technologie 2009101 Die erzielte Partikelgr e des Produktes ist nicht nur von der Gr e der Mahlperlen, sondern auch von der Verweildauer des Produktes im Mahlbeh lter (l ngerMahlzeit und somit kleinere Partikelkontinuierlichen Mahlraum ist meistens zu kurzdie Suspension kontinuierlichF llen muss Produkt den Mahlraum mehrmals passierreichen. Abb. 3 zeigt die Verminderung der Partikelgr e als Funktion der Mahlpassagen. Die Partikelgr e wurde mittels Laserdifraktometrie (LD) gemessen.)

8 Angegeben sind die volumenbezogenen Durchmesser 50%, und 95 Mittelwert der Teilchengr eder angegebene Wert in m). Der Durchmesser 95% (D95) ist prim r ein Ma f r noch verbleibende gr ere Partikel in der Suspeangegebene Durchmesser in m). Der kleinste D50 ist bereits nach 5 Passagen erzielt. Weitere Passagen bis zum achten Durchlauf Kristallen bzw. Agglomeraten, der D95 sinkt weiter. Ab Passage 9 ergibt sich keine wesentliche nderung mehr bei D50 und D95. Die Grenzdispersit t ist erreicht (=maximal erreichbare kleinste Partikelgr e unter gegebenen Mahlbedingungen ist erreicht). Der Mahlvorgang ist beendet. Abb. 3: Abh ngigkeit der Partikelgr e des Flavonoids RMSK07 von Passagenzahl an der R hrwerksm hle B hler PML-2.

9 Die wesentlichsten Probleme, die bei der Arbeit mit R hrwerksm hlen auftreten k nnen sind: Abrieb der Mahlperlen und des Mahlraumes, besonders bei Stahl Produkt feststellbar), daher spielen die besonders harten YSZgr te Rolle Mit Partikelgr everringerung steigende Viskosit t des Produktes, dadurch ggf. Verstopfen der M hle (Blockierung des Abtrennsiebes bzw. Abtrennspaltes f r die Oft sehr lange Mahlzeit (hohe Anzahl an Passagen), die ben tigt wird um die erw nschte Partikelgr e zu erreichen (Stunden bis 7 Tage)Die erzielte Partikelgr e des Produktes ist nicht nur von der Gr e der Mahlperlen, sondern auch der Verweildauer des Produktes im Mahlbeh lter (l ngere Verweildauer bedeutet l ngerund somit kleinere Partikel) abh ngig.

10 Die Verweildauerkontinuierlichen Mahlraum ist meistens zu kurz um die gew nschte Partikelgr e zu erzielen, da kontinuierlich durch den Mahlbeh lter gepumpt wird (vgl. Abb. 2)F llen muss Produkt den Mahlraum mehrmals passieren um die gew nschte Partikelgr e zu erreichen. Abb. 3 zeigt die Verminderung der Partikelgr e als Funktion der Mahlpassagen. Die Partikelgr e wurde mittels Laserdifraktometrie (LD) gemessen. Angegeben sind die volumenbezogenen Durchmesser 50%, und 95%. Der Durchmesser 50% (D50) kann als Mittelwert der Teilchengr enverteilung angesehen werden (50% der Partikel sind kleiner als der angegebene Wert in m).