Anticuerpos antimitocondriales. ¿Valor patogénico o ...

1 2868GH CONTINUADA. MARZO-ABRIL 2003. VOL. 2 cl nicas de la investigaci n b sicaAnticuerpos antimitocondriales. Valor patog nico o diagn stico?ALBERTPAR SUnidad de Hepatolog a. Institut de Malalties Cl nic. Barcelona. Espa claveCirrosis biliar primariay anticuerposantimitocondrialesLa cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad cr nicadel h gado, de etiolog a desconocida, caracterizada por unainflamaci n y una destrucci n progresiva de los conductillosbiliares, y que da lugar a un cuadro cl nico de colestasis. Laenfermedad afecta predominantemente a mujeres de entre 40y 60 a os de edad1,2.

2 Desde el punto de vista histol gico, sehan descrito cuatro estadios que son progresivos: desde un es-tadio inicial con lesi n ductular hasta el estadio de cirrosisplenamente establecida3,4. La lesi n histol gica fundamentalconsiste en una destrucci n del endotelio biliar y una infla-maci n por c lulas mononucleadas con formaci n de un gra-nuloma epitelioide no s del cuadro cl nico, bioqu mico e histol gico de co-lestasis, la CBP se asocia con anomal as de la inmunidad tan-to celular como humoral, con alteraciones del funcionamientode los linfocitos T, y con aumento de gammaglobulinas, parti-cularmente de la fracci n IgM, y la presencia de anticuerposantitisulares circulantes.

3 Entre stos, la CBP se asocia carac-ter sticamente con los Anticuerpos antimitocondriales(AMA), que se presentan en casi todos los pacientes, y tam-bi n con los Anticuerpos antinucleares frente a componentesde la envoltura nuclear, que son espec ficos de laenfermedad5. Los AMA se describieron por Walker y Do-niach en 19656, y constituyen una de las bases para establecerel diagn stico de la CBP. Se presentan en m s del 95% de loscasos, y la tasa de positividad depende de la sensibilidad de lat cnica utilizada, aunque en la actualidad los m todos rutina-rios incluyen la inmunofluorescencia indirecta (fig.)

4 1) y el en-zimoinmunoan lisis (ELISA). La inmunofluorescencia indi-recta sobre cortes de h gado de rata es positiva, tanto en lasc lulas del t bulo distal como del proximal. Para caracterizarmejor los AMA, se recomienda una determinaci n de ELI-SA utilizando un ant geno E2 recombinante o suero de refe-rencia, y finalmente un an lisis de Western blot para confir-mar los ant genos responsables de la reacci n. La alta especi-ficidad de los AMA en la CBP ha sugerido que estosanticuerpos podr an ser el marcador de un posible agenteetiol gico de la enfermedad. Sin embargo, este aspecto toda-v a no se ha podido establecer con han identificado hasta nueve subtipos deAMA, y cuatro de estos subtipos (anti-M2, anti-M4, anti-M8 y anti-M9)

5 Son espec ficos de la Anticuerpos antimitocondriales anti-M2 sedetectan en el 95% de los pacientes yrepresentan una notable ayuda para el diagn stico dela cirrosis biliar reacci n cruzada de los AMA con ant genosbacterianos sugiere un potencial mecanismolesional, en el sentido de que ciertos agentesex genos, probablemente de origen bacteriano,podr an ser los iniciadores de la lesi n en el endoteliobiliar por un mecanismo de mimetismo c lulas del endotelio biliar aisladas depacientes con CBP expresan el componente E2de los presencia de AMA en sujetos sin evidenciacl nica ni histol gica de enfermedad hep tica ydesarrollo de cirrosis biliar primaria al cabo de unosa os apoya el papel patog nico, y no exclusivamentediagn stico, de estos t pica de los Anticuerpos antimitocondrialesdetectados por inmunofluorescencia indirecta en cortes de ri cedida por gentileza de la Dra.

6 Odette Vi as del Servicio de Inmunolog a del Hospital Cl nic de de anticuerposantimitocondrialesSe han identificado hasta nueve subtipos de AMA, y cuatrode estos subtipos (anti-M2, anti-M4, anti-M8 y anti-M9)son espec ficos de la CBP. El subtipo M2 est dirigido frentea diferentes ant genos de la membrana interna de las mito-condrias7. Los AMA M2 est n dirigidos al menos contracinco polip ptidos diferentes, todos ellos componentes de trescomplejos multienzim ticos de las mitocondrias: el complejode la piruvato deshidrogenasa (CPD), el complejo de la cade-na ramificada de la oxo cido deshidrogenasa (CROAD) y elcomplejo de la oxiglutaratodeshidrogenasa (COGD) (tabla1).

7 Cada complejo est constituido por varias copias de tresenzimas E1, E2 y E3. El ant geno de 75-70 kDa ha sido ca-racterizado como la enzima E2 del CPD, el ant geno de 56kDa ha sido denominado prote na X, y el ant geno de 52kDa corresponde a la enzima E2 del complejo CROAD. Losrestantes dos ant genos de 45 y 36 kDa corresponden a lassubunidades alfa y beta, respectivamente, de la enzima E1 delCPD. La reactividad del suero de los pacientes con CBPfrente a estos ant genos es variable, y oscila entre el 50 y el95%. En la tabla 2 se resume la prevalencia de positividad delos sueros de los pacientes con CBP frente a los distintos an-t genos mitocondriales.

8 Las m s prevalentes corresponden alant geno E2 del CPD, y al E2 del n se han asociado con la CBP otros tres tipos deAMA, el anti-M4, el anti-M8 y el anti-M911. Estos tres ti-pos de AMA reaccionan con otros ant genos ha sugerido que los M4 reaccionan frente a la sulfito-oxi-dasa, una enzima localizada en la intermembrana mitocon-drial. El sustrato para el M8 todav a no se ha reconocido, y elsustrato para el M9 parece corresponder a la gluc geno fosfo-rilasa citoplasm tica. Seg n el tipo de AMA, se ha pretendi-do hallar diferencias cl nicas e histol gicas, e incluso relacio-nadas con el curso y el pron stico de la CBP12, aunque no sehan reportado resultados concluyentes.

9 En este sentido, muyrecientemente se ha rese ado la poca relevancia de los distin-tos patrones de AMA en relaci n con las diferencias cl nicasy evolutivas de la enfermedad13. Los dem s subtipos deAMA (M1, M3, M5, M6 y M7) no se presentan en la subtipo M1, o anticardiolipina, se presenta en la s filis, elM3 en el seudolupus inducido por venocuran, el M5 en en-fermedades del col geno, el M6 en la hepatitis inducida poriproniazida, y el M7, que se forma frente a la sarcosina deshi-drogenasa, se ha descrito en casos de patog nicode los anticuerposantimitocondrialesEl papel de los AMA M2 en la CBP es muy provocador, yaque aunque son muy espec ficos, no hay una clara evidenciasobre su papel patog nico en el desarrollo de la este sentido.

10 Se podr a considerar que los AMA son ni-camente marcadores de la enfermedad, de forma similar a loque ocurre entre otros autoanticuerpos y otras enfermedadesde probable naturaleza autoinmunitaria. Sin embargo, las c -lulas del endotelio biliar aisladas de pacientes con CBP ex-presan el componente E2 de los AMA, hecho que no se ob-serva en c lulas aisladas de pacientes sin CBP o de individuosnormales14. Adem s, hay otras evidencias que apoyan el papelpatog nico de los AMA, particularmente la presencia de es-GH CONTINUADA. MARZO-ABRIL 2003. VOL. 2 CL NICAS DE LA INVESTIGACI N B SICAA nticuerpos antimitocondriales.