Intoxications par les organophosphorés - urgences-serveur.fr

1 Intoxications par les organophosphor s Consensus d'actualisation SFAR - M decine d'urgence 1999 Sa ssy 1, M. R ttimann 2 (1) D partement d'anesth sie-r animation, HIA B gin, 69, avenue de Paris, 94163 Saint-Mand cedex ; (2) Brigade des sapeurs-pompiers de Paris, 55, boulevard de Port-Royal, 75013 Paris, France POINTS ESSENTIELS Les organophosphor s (OP) utilis s comme insecticides (IOP) sont responsables d'une mortalit lev e par intoxication. Par ailleurs, les neurotoxiques organophosphor s (NOP) sont les l ments essentiels de l'arsenal chimique militaire moderne pouvant tre utilis s des fins terroristes. Les OP peu solubles dans l'eau, peu volatils, sont tr s liposolubles.

2 Ils se fixent aux cholinest rases : ac tylcholinest rases du syst me nerveux central, des muscles et des globules rouges et pseudocholinest rases du syst me nerveux central et plasmatiques, s'opposant l'hydrolyse physiologique de l'ac tylcholine. L'action des NOP sur le syst me nerveux central ne se limite pas l'inhibition de l'ac tylcholinest rase centrale, avec d s quilibre du syst me GABA-ergique et activation des r cepteurs de type N-m thyl-D-aspartate. Cliniquement, l'accumulation d'ac tylcholine provoque une r ponse exag r e des r cepteurs cholinergiques avec syndromes muscarinique, nicotinique et central. Les NOP ont des effets cholinergiques et centraux tr s prononc s, avec convulsions, m me pour de faibles doses.

3 En pratique clinique, le diagnostic est indirect, bas sur le dosage des pseudocholinest rases plasmatiques et des ac tylcholinest rases globulaires. La d contamination r duit la dose d'OP absorb e et vite un transfert de contamination vers l'entourage. En cas d'alerte chimique, la nature du toxique sera souvent inconnue, le nombre de victimes potentielles consid rable avec risque majeur de transfert de contamination. Le traitement symptomatique est essentiellement respiratoire. Son efficacit , bien tablie, est limit e en cas d'afflux massif. Le traitement anticonvulsivant indispensable en cas d'intoxication par NOP repose sur les benzodiaz pines et sans doute de fa on plus r cente sur la k tamine.

4 L'atropine est le v ritable antidote de l'intoxication aux NOP. La pralidoxime est un r activateur des cholinest rases qui hydrolyse la liaison enzyme-inhibiteur, mais galement l'inhibiteur et agit en synergie avec l'atropine permettant la diminution des doses de celle-ci. Les organophosphor s (OP) sont des toxiques l taux, action syst mique pr dominante, dont le m canisme d'action principal est de bloquer la d gradation de l'ac tylcholine au niveau des synapses cholinergiques par inhibition irr versible des cholinest rases [1] [2], d'autres m canismes encore mal connus aggravant cette toxicit [3]. En raison de leur absence d'accumulation dans l'organisme, les OP sont utilis s large chelle depuis 1935 comme insecticides (IOP) en remplacement des organochlor s.

5 Ils sont responsables d'une mortalit lev e par intoxication aigu [4]. En effet, on estime que sur 2 000 000 d' Intoxications annuelles par pesticides faisant plus de 220 000 victimes la moiti serait due aux IOP [5]. Par ailleurs, les neurotoxiques OP (NOP) sont les l ments essentiels de l'arsenal chimique militaire moderne [1] et leur utilisation possible au cours d'un conflit ou d'actes terroristes (de m me que l' ventualit d'une catastrophe chimique les impliquant) pose le difficile probl me de la prise en charge collective de ce type d'intoxication. PID MIOLOGIE La fr quence des Intoxications par IOP est en progression constante. Selon l'OMS [6] son incidence dans 19 pays asiatiques tait valu e en 1972 500 000/an avec une mortalit estim e 5 000 (1 %), en 1981 750 000, et en 1983, 2 000 000 avec une volution fatale dans 40 000 cas.

6 Aux tats-Unis, sur 36 541 cas d'intoxication par insecticides/pesticides d clar s au Poison Control Centers en 1986, 12 142 taient dus des IOP [7]. Dans ce pays, les IOP repr sentent 3 % de l'ensemble des Intoxications d clar es aux centres antipoisons [7]. Dans les pays en voie de d veloppement, les Intoxications par IOP sont particuli rement fr quentes, souvent volontaires. Ainsi, au Sri Lanka, elles sont estim es 10 000 par an avec une mortalit de 10 % [8]. Les NOP ont fort heureusement t peu utilis s comme arme chimique : en Cisjordanie en 1978, en Angola en 1988 et surtout durant les 8 ans de la guerre Iran/Irak. Pendant la guerre du Golfe, bien que l'arme chimique n'ait pas t officiellement utilis e, les destructions par les bombardements alli s des sites de production et de stockage ont t l'origine de v ritables nuages toxiques dont les cons quences pour les populations civiles ne sont pas connues.

7 Enfin les NOP ont galement t utilis s des fins de terrorisme au Japon. Apr s un premier attentat pass presque inaper u eu juin 1994 Matsumoto qui avait fait sept morts et 200 bless s un second attentant au sarin, le 20 mars 1995 dans le m tro de Tokyo, devait faire 10 victimes et 5 000 bless s [9] [10] [11]. STRUCTURE CHIMIQUE ET PROPRI T S PHYSICO-CHIMIQUES Les IOP Ce sont des d riv s esters, amides ou soufr s des acides phosphorique, phosphonique, phosphorothioique ou phosphonothioique. Ils sont class s en quatre familles principales (figure 1). La plupart des IOP sont peu solubles dans l'eau, peu volatils, mais tr s liposolubles, Tous sont d grad s par hydrolyse avec formation de d riv s hydrosolubles non toxiques [6].

8 La DL50 par voie orale ne d pend pas exclusivement de leur toxicit propre, mais fait intervenir d'autres facteurs, en particulier leur facilit de p n tration dans l'organisme. Elle permet de les classer en quatre groupes de toxicit croissante (tableau I). Tableau I. Classification des insecticides organophosphor s en fonction de leur toxicit chez le rat. D'apr s [6] DL50 (mg/kg) Exemple Toxicit Utilisation 60-1 300 Malathion Faible Insecticide de contact large spectre 30-50 Dichlorvos Mod r e Insecticide de contact 1-30 Chlorfenvinphos Importante Insecticide de contact Les NOP militaires Ce sont des OP de faible poids mol culaire (< 300 daltons), tr s lipophiles, passant facilement la barri re sang-cerveau.

9 Ce sont tous des agents liquides, rendant impropre le terme habituel de gaz de combat [5]. Les agents G ou trilons Tabun ou GA, soman ou GO, sarin ou GB, GPC, GF sont des esters des acides fluor s et cyclophosphoriques. Ce sont des liquides, le plus souvent inodores et incolores, suffisamment volatils pour agir par voie respiratoire et tre utilis s sous forme d'a rosols. Ils p n trent galement facilement la peau et les muqueuses quel que soit leur mode d'utilisation. Le plus dangereux est sans aucun doute le soman, que ce soit dans son utilisation, mais galement dans sa fabrication et son stockage qui se r v lent d licats [1]. Les agents V ou amitons VE, VM etVX ou A4 sont des esters de l'acide triphosphorique.

10 Ce sont des liquides peu volatils, destin s tre absorb s par voie percutan e, mais pouvant galement tre toxiques par voie respiratoire. Leur faible volatilit et leur plus grande r sistance l'hydrolyse en font des toxiques persistants [1]. M CANISMES D'ACTION Activation Apr s absorption, de nombreux OP doivent tre activ s par des oxydases, des hydrolases et des transf rases au niveau h patique avant d' tre toxiques pour l'homme [12], la connaissance de ces m canismes permettant de d terminer le d lai d'apparition des manifestations toxiques. Par exemple, les phosphorothioates sont sans effet avant d' tre activ s en phosphrodithioates par oxydation de leur liaison p = S, et leur effets cliniques seront toujours d'apparition plus tardive que les phosphates qui ont toujours une liaison p = O.