1. Androgenisierungserscheinungen PCO-Syndrom

1 Gyn kologische Hormonst rungen - Differentialdiagnostischer Leitfaden - WOLF D. KUHLMANN Radioonkologie, Klinische Kooperationseinheit Strahlentherapie DKFZ Heidelberg Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg 1. Androgenisierungserscheinungen Erkennung oder Ausschlu androgenproduzierender Prozesse der NNR oder Ovarien; pathogenetische Ursachen bei funktionell bedingter Hyperandrogen mie. PCO-Syndrom : Keine eigenst ndige Erkrankung, sondern umfa t alle hyperandrogen mischen Ovarialfunktionsst rungen. Chronisch vermehrte LH-Stimulation der Ovarien bei relativem FSH-Mangel f hrt zu vermehrter ovariellen Androgen-Sekretion (Testosteron, gelegentlich auch Androstendion) und Anovulation. Der LH/FSH-Quotient, Bestimmung am Zyklusanfang, ist dabei pathologisch erh ht und erreicht Werte ber 2 (>2). Vorrangig ist eine Testosteron Erh hung nachweisbar. Eine Vergesellschaftung von PCO mit adrenaler benigner Hyperplasie (DHEA-S erh ht) ist h ufig.

2 Hinweis: Androstendion als Pr hormon des Testosterons zeigt einen anti strogenen Effekt mit der Folge der Supprimierung von Gonadotropinen, insbes. von FSH. Adrenal bedingte Hyperandrogen mie: Meist wird eine Erh hung von DHEA-S gemessen, fakultativ zus tzlich Androstendion. Androstendion als Pr hormon des Testosterons zeigt einen anti strogenen Effekt mit der Folge der Sup-primierung von Gonadotropinen, insbes. von FSH ( PCO-Syndrom ). H ufigste Form ist die Late-Onset-Form der kongenitalen adrenalen Hyperplasie (AGS), und hierbei ist die Messung von 17-OH-Progesteron (vor und nach ACTH-Stimulation) der Test der Wahl. Patientinnen mit partiellem 21-Hydroxylasemangel (heterozygotes AGS) zeigen eine berschie ende Reaktion auf ACTH; das basale 17-OH-Progesteron kann noch normal sein. Seltenere Ursachen sind ein zentral ausgel stes Cushing-Syndrom (Cortisol-Tagesprofil, Dexamethason-Kurzzeittest).

3 Chronische Hyperprolaktin mie: Kann ber eine Erh hung von DHEA-S der NNR indirekt zum Hyperandrogenismus f hren. Au erdem f hrt eine Hyperprolaktin mie zur hyperprolaktin -mischen Ovarialinsuffizienz mit strogenmangel-Situation. Peripher erh hte Androgenaktivit t: Bei Adipositas kommt es im vermehrt vorhandenen Fettgewebe zu erh hter extraglandul ren Konversion von Proandrogenen zu hoch wirksamen Androgenen bei gleichzeitigem SHBG Mangel. Cave! Vermehrte Aromatisierung von Androgenen zu strogenen (E1) f hrt zu azyklisch vermehrter strogenwirkung an der Hypophyse und dadurch zur vermehrten LH Stimula-tion der Ovarien (PCO). Schilddr senfunktions-st rung: Vermehrte extraglandul re Umwandlung von Andro-gen-Vorstufen bei Hyperthyreose oder auch erh hter Anteil freier Androgene als Folge eines SHBG Mangels. Relative strogen-mangelsituation (bei Ovarialinsuffizienz): Gesamt-Testosteron meist unauff llig; strogen-mangel f hrt zur Verminderung von SHBG und somit zum Anstieg von freiem Testosteron.

4 Tumor: Androgenproduzierende Tumore 2. Adrenal bedingte Hyperandrogen mie s. oben, Androgenisierungserscheinungen . 3. Hirsutismus s. oben, Androgenisierungserscheinungen . Einflu des Androgenspiegels (oder erh hter Androgen-Empfindlichkeit) auf Sekund r-behaarung und Talgdr sen: a) berwiegt die Entwicklung der Terminalhaarbildung, resultiert eine verst rkte Behaarung vom m nnlichen Typ. b) Erfolgt eine Transformation in Richtung Talgdr senstimulation, resultiert ein verst rkter Ausfall des Terminalhaares im Sinne der androgenetischen Alopezie. Hinweis: Ein Hirsutismus-Screening umfa t die Messung von Testosteron, DHEA-S und Androstendion. Idiopathischer Hirsutismus: Steigerung der Androgen-Rezeptor-Empfind-lichkeit und dadurch Erh hung der 5-Alpha-Reduktase-Aktivit t; gleichzeitig Minderung der hepatischen SHBG-Synthese mit einer Erh hung des freien Testosterons. PCO-Syndrom : Klinisch insbes. anovulatorische Zyklen; un-abh ngig von der Ursache (AGS, Hyper-prolaktin mie, adrenaler Tumor, ovarieller Tumor) sind die Hormoncharakteristika typisch: hohes LH, normales bis niedriges FSH und LH/FSH-Quotient auf den Faktor 2 bis 3 verschoben.

5 Testosteron erh ht, DHEA/DHEA-S m ig erh ht, SHBG erniedrigt. Hyperthekosis ovarii (selten): Normale oder niedrige LH- und FSH-Spiegel, deutlich erh htes Testosteron und Androstendion; DHEA-S unauff llig. Adrenogenitales Syndrom (AGS): H ufigste Form ist die Late-Onset-Form der kongenitalen adrenalen Hyperplasie (AGS), und hierbei ist die Messung von 17-OH-Progesteron (vor und nach ACTH-Stimu-lation) der Test der Wahl. Patientinnen mit einem partiellem 21-Hydroxylasemangel (heterozygotes AGS) zeigen eine berschies-sende Reaktion auf ACTH; das basale 17-OH-Progesteron kann noch normal sein. Adrenale Tumoren/adrenale Hyperplasie: Cushing-Syndrom und NNR-Adenom sind wesentlich seltener als heterozygote Formen des AGS. Wichtige differentialdiagnostische Unterscheidungsmerkmale sind Messungen der ACTH-, Androgen- und Cortisol-Spiegel; Beweis der autonomen Cortisol-Sekretion anhand des Dexamethason-Hemmtests.

6 Ein nur Androgen sezernieren-der adrenaler Tumor ist selten, Ein Testo-steronwert > 200 ng/dl kann dabei als Leit-marker gelten. Ovarialtumoren: Androgene k nnen aromatisiert werden, so da dann neben erh hten Androgenen auch deutlich erh hte stradiol-Werte nachweis-bar sind. 4. Klimakterium, Menopause Klimakterium ist die bergangsphase von der Geschlechtsreife zum Senium (Pr meno-pause/Menopause/Postmenopause). Hauptursache f r den Eintritt der Menopause und der klimakterischen Beschwerden ist das Nachlassen der hormonellen Ovarialfunktion. Meist bereits ab einem Alter von Mitte 40 Jahren wird Progesteron nicht mehr regelm ig in der 2. Zyklush lfte sezerniert. Auch die Produktion von Inhibin (das in den Granulosazellen vor der Luteinisierung gebildet wird) geht pr menopausal deutlich zur ck: Inhibin hemmt FSH; postmenopausal ist Inhibin nicht mehr nachzuweisen. Es entf llt die negative R ckkopp-lung, also die Hemmung der Gonadotropine durch das Inhibin der Granulosazellen im Ovar sowie durch strogene/ stradiol (E2) und Progesteron, deren Konzentration unter die Hemmschwelle f r FSH und LH absinkt.

7 Bei gleichzeitiger Zunahme anovulatorischer Zyklen sind in der Pr menopause w hrend der Lutealphase erniedrigte Progesteron-Spiegel (zwischen 5 und 10 ng/ml) charakteristisch. Dabei sind h ufig FSH und LH noch nicht erh ht. Mit zunehmender ovarieller Ersch pfung steigen die Gonadotropine an. FSH Konzen-trationen ber 20 mE/ml sind zumindest f r eine beginnende ovarielle Ersch pfung beweisend (vorzeitig oder im Rahmen des Klimakteriums); sprechen in der Pr menopause auch schon FSH-Werte, die in der Lutealphase ber 10 mE/ml liegen, f r eine ovarielle Ersch pfung. Nach dem Anstieg von FSH dauert es noch ein bis f nf Jahre, bis die Menopause beginnt. Der Anstieg von LH erfolgt sp ter und weniger ausgepr gt als der Anstieg von FSH. Ein normaler LH-Spiegel bei erh htem FSH zeigt eine noch erhaltene ovarielle Restfunktion an. Sind noch Follikel verblieben, so sind diese f r gonadotrope Stimulation vermindert ansprechbar, da die Zahl der FSH- und LH-Rezeptoren abnimmt.

8 FSH zeigt einen bis zum 30-fachen Anstieg, w hrend das LH nur um das 5-fache der Mittelwerte im Zyklus zunimmt: Verschiebung des LH/FSH-Quotienten, der normalerweise im Zyklus 1 betr gt, auf einen Wert unter 1; ein LH/FSH-Quotient unter 0,7 bei Frauen um das 50. LJ bedeutet, da diese sich in den Wechseljahren befindet. Ursache f r die Entstehung der klimakterischen Beschwerden ist das Absinken des strogenspiegels, stradiol (E2), unter ein bestimmtes vegetatives Erhaltungsniveau. Bei Substitutionstherapie mit strogenen werden die h chsten stradiol-Spiegel etwa 2 bis 8 Std. nach oraler Applikation gemessen. Bei transdermaler oder transvaginaler Applikation steigen die Spiegel langsamer. Hinweis: nach oraler Appl. wird ein gro er Teil des zugef hrten stradiols in stron und stradiolkonjugate umgewandelt, die in verschiedenen Assays miterfa t werden, dadurch ggf.

9 Vort uschung von h heren E2-Werten. 5. PCO-Syndrom s. oben, Androgenisierungserscheinungen 6. Sterilit t H ufigste Ursache sind Ovarialfunktionsst rungen, in der Mehrzahl mit regelm igem Zyklus. Im Vordergrund steht somit die Diagnostik der zyklischen Ovarialfunktion. Follikelwachstum: Sonographie, Follikulometrie. Cervixkontrolle: Cervixfaktor ( score ), Postcoitaltest (PCT). Follikelreifung: stradiol-Bestimmung; werden in der Lutealphase erniedrigte E2-Werte gemessen, dann weisen diese auf einen Lutealphasendefekt. Der E2-Wert ist insbesondere bei ovulationsausl sender Therapie ein wichtiger Indikator f r die Feststellung einer Follikelreifungsst rung oder einer berstimulation. Ovulationszeitpunkt: LH-Peak 24 Std. vor der Ovulation (LH-Bestim-mung). Vorzeitige Luteinisierung: Trotz normalem Follikelwachstum kann bei schlechtem Cervixfaktor eine pr ovulatorische Progesteron und stradiol Bestimmung sinnvoll sein, um subtilere St rungen der Follikelreifung und Ovulation ( vorzeitige Luteinisierung) zu erkennen.

10 Lutealfunktion: berpr fung der normalen Lutealfunktion durch (meist mehrfache) mittluteale Kontrollbestimmung von Progesteron und stradiol; Lutealphasendefekt durch unterwertige Progesteronsekretion. Bei Progesteronspiegeln zwischen 3,5 und 15 ng/ml ist zwar davon auszugehen, da es sich um einen ovulatorischen Zyklus handelt, es besteht aber der Hinweis auf einen Lutealphasendefekt. Ovulationsst rung: St rung der Follikelreifung in der Follikelreifungs-phase f hrt h ufig konsekutiv zu einem Lutealphasen-defekt. Ein unausgewogenes Progesteron- stradiol-Verh ltnis mit unterwertiger Progesteron-Sekretion (P/E-2 Quotient) kann demnach auch Ausdruck einer Ovulationsst rung sein. Andere Ursachen: Systematischer Ausschlu von Hyperprolaktin mie (Prolaktin), Hyperandrogen mie (Testosteron, DHEA-S), Schilddr sendysfunktion (TSH). 7. Zyklusst rungen, Ovarialfunktionsst rungen bei regelm igem Zyklus Lutealphasendefekt: meist Folge einer gest rten Follikelreifung, mit zunehmendem Schweregrad kann ein anovulatorischer Zyklus resultieren.