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Actualización en distrofias musculares - cardiacos.net

REVISI N. Actualizaci n en distrofias musculares R. Erazo-Torricelli UPDATES IN muscular DYSTROPHIES. Summary. Introduction. Advances in molecular genetics on lasts 15 years had modified profoundly our knowledge about muscular dystrophies. The pathogenia, caused by defectives proteins which disrupt dystrophin-associated-protein complex in most of the dystrophies, has generate a new classification based in protein and genomic defects. Development. In this review, clinical, genetic, diagnostic and therapeutic aspects of the main muscular dystrophies are described. Limb girdle muscular dystrophies with Duchenne-like phenotipe (sarcoglycanopathies), are identified by immunohistochemistry, as X-linked Emery- Dreifuss muscular distrophy (emerin deficit), and classical congenital muscular dystrophy (merosine depletion). The others limb girdle muscular dystrophies, an heterogeneous phenotypical group, are detected by Western blot (mainly calpaino- pathies), or inmunohistochemistry in muscle (caveolinopath es) and blood (dysferlinopathies).

DISTROFIAS MUSCULARES REV NEUROL 2004; 39 (9): 860-871 861 bilidad muscular, su asociación con cardiopatías y/o la afecta-ción …

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1 REVISI N. Actualizaci n en distrofias musculares R. Erazo-Torricelli UPDATES IN muscular DYSTROPHIES. Summary. Introduction. Advances in molecular genetics on lasts 15 years had modified profoundly our knowledge about muscular dystrophies. The pathogenia, caused by defectives proteins which disrupt dystrophin-associated-protein complex in most of the dystrophies, has generate a new classification based in protein and genomic defects. Development. In this review, clinical, genetic, diagnostic and therapeutic aspects of the main muscular dystrophies are described. Limb girdle muscular dystrophies with Duchenne-like phenotipe (sarcoglycanopathies), are identified by immunohistochemistry, as X-linked Emery- Dreifuss muscular distrophy (emerin deficit), and classical congenital muscular dystrophy (merosine depletion). The others limb girdle muscular dystrophies, an heterogeneous phenotypical group, are detected by Western blot (mainly calpaino- pathies), or inmunohistochemistry in muscle (caveolinopath es) and blood (dysferlinopathies).

2 Congenital muscular dystrophies with brain malformations: Fukuyama, muscle-eye-brain, and Walker-Warburg syndrome; and fukutin-related protein dystrophy, only may be differentiated by genetic analysis. All them shows alpha-dystroglican depletion. Autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular distrophy and facioscapulohumeral dystrophy are exclusively identified by DNA study. Finally, Duchenne/Becker muscular dystrophies are diagnosed by immunohistochemistry, Western blot and/or DNA analysis. Treatment of muscular dystrophies is based in physiotherapy, ventilatory support, surgery and drugs (mainly esteroids, effective in Duchenne/Becker muscular dystrophies). Conclusion. Genic and cellular therapy are yet on experimental field, and are matter of the future. Now, accurate diagnosis is important for therapeutic management, prognosis and genetic counseling. [REV NEUROL 2004; 39: 860-71]. Key words. Congenital muscular dystrophy. Duchenne/Becker muscular dystrophy.

3 Dystrophin. Limb girdle muscular dystrophy. Merosine. Sarcoglycans. INTRODUCCI N oculofar ngea estas dos ltimas de exclusiva presentaci n en la Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias, lenta o edad adulta [8]. r pidamente progresivas, que afectan principalmente al m sculo Dentro de cada grupo se han descrito nuevas entidades y estriado y que tienen en com n un patr n distr fico de necrosis- diversos fenotipos para cada una de ellas, lo que hace al cl nico regeneraci n caracter stico en la biopsia muscular [1]. cada vez m s dependiente de estudios moleculares y gen ticos A partir del descubrimiento del gen de la distrofia muscular complejos, que pueden reemplazar en algunos casos la electro- de Duchenne [2] y, meses m s tarde, su producto, la prote na miograf a (EMG) e incluso la biopsia muscular , por su menor subsarcolemal distrofina [3,4], en los ltimos quince a os se ha invasividad y alta certeza diagn stica. sucedido un verdadero torrente de descubrimientos relaciona- La mayor a de las distrofias DMC, DMD/B (distrofia mus- dos con la estructura y funci n del sarcolema, una membrana cular de Duchenne y Becker) y algunas LGMD, se producen vital para la integridad y la supervivencia de la fibra muscular : por una disrupci n del complejo distrofina-glicoprote nas el complejo de glicoprote nas asociadas a la distrofina (DAP, (DAP).)

4 Este complejo transmembrana se subdivide en dos: sar- dystrophin associated proteins) [5], las prote nas de la matriz coglicano-sarcospano (CSS) y distroglicano (CD). Tiene varias extracelular, entre las que destacan la 2-laminina (merosina) y funciones, que incluyen la de soporte estructural y de se aliza- el col geno VI, diversas prote nas sarcolemales y subsarcole- ci n a trav s de la membrana. Los componentes subsarcolema- males como la disferlina, calpa na, caveolina, y prote nas de la les son la distrofina, la sintrofina, la sintetasa del cido n trico membrana nuclear (emerina y lamina A/C), cuyos d ficit han neural (nNOS) y la distrobrevina. Los sarcoglicanos ( , , y ). demostrado producir diferentes formas de distrofias muscula- y el -distroglicano forman parte de la membrana. El -distro- res [6,7]. glicano se conecta con 2-laminina (merosina) de la matriz ex- Las distrofias musculares se agrupan cl nicamente en distro- tracelular, donde se ubica tambi n el col geno VI.

5 Finopat as (Duchenne y Becker), distrofia facioescapulohumeral La ruptura del sarcolema por la alteraci n de cualquier pro- (DFEH), distrofias de cinturas (LGMD, del ingl s limb girdle te na del complejo transmembrana lleva a la destrucci n de la muscular dystrophy), distrofia de Emery-Dreifuss (DMED), dis- fibra muscular , lo que explica que en la mayor a de estas distro- trofias musculares cong nitas (DMC), distrofia distal y distrofia fias musculares se observe un gran aumento de enzimas muscu- lares, especialmente de la creatinfosfocinasa (CPK). Hay otro grupo de distrofias en las cuales no hay una altera- Recibido: Aceptado: ci n del sarcolema, y cuya expresi n cl nica depende de trastornos Servicio de Neuropediatr a. Hospital Luis Calvo Mackenna. Santiago de moleculares complejos que alteran la funci n g nica o la organi- Chile, Chile. zaci n cromos mica. Son la DFEH, la distrofia oculofar ngea, la Correspondencia: Dr. Ricardo Erazo Torricelli. Servicio de Neuropediatr a.

6 Hospital Luis Calvo Mackenna. Avda. Antonio Varas, 360. Providencia, DMED y la distrofia miot nica, cuadros multisist micos que, por Santiago, Chile. Fax: 5 623 401 816. E-mail: razones todav a no comprendidas, afectan preferentemente al Este trabajo se present en el XVI Curso Iberoamericano de Posgrado de m sculo. Se acompa an de escaso o nulo aumento de CPK, debi- Neurolog a Pedi trica, celebrado del 12 al 14 de mayo de 2004 en Montevi- do a la degeneraci n muy lenta y gradual del m sculo [9]. deo (Uruguay). Las distintas formas de distrofias musculares se diferencian 2004, REVISTA DE NEUROLOG A cl nicamente por su edad de aparici n, la distribuci n de la de- 860 REV NEUROL 2004; 39 (9): 860-871. distrofias musculares . bilidad muscular , su asociaci n con cardiopat as y/o la afecta- S ndromes de mialgia-calambres (intolerancia al ejercicio). ci n del sistema nervioso central (SNC) o perif rico. Hay pacientes con distrofia muscular de Becker leve que se Un grupo mayoritario de distrofias se caracteriza por la comportan como portadores de miopat a metab lica, con mial- debilidad predominante en los m sculos de las cinturas escapu- gias y mioglobinuria desencadenadas por el ejercicio.

7 Tienen lar y pelviana: se trata de las DMD/B y LGMD. Cuando resulta m nima o nula debilidad muscular , y suelen tener hipertrofia afectada especialmente la musculatura de la cintura escapular y muscular pronunciada. En reposo mantienen niveles altos de facial se denomina DFEH, y si existe afectaci n funcional por CPK, lo cual orienta al diagn stico [16]. debilidad y/o contracturas de los codos y los tobillos se denomi- na DMED. Las formas cong nitas se definen por su inicio neo- Miopat a del cu driceps natal o en los primeros meses de vida. Es una forma leve de DMB, que s lo se manifiesta por debili- Los avances en gen tica han demostrado que el mismo dad del cu driceps, con expectativa de vida normal. genotipo puede expresarse en diversas formas cl nicas y el mis- mo fenotipo corresponder a diversos defectos gen ticos [10]. Hiper-CPK-emia y acantocitosis Por eso, la inmunohistoqu mica muscular y la gen tica No se acompa a de signos musculares . Es una forma subcl nica molecular son claves para determinar la prote na y el gen afec- de distrofinopat a, denominada s ndrome de McLeod.

8 Tados en la mayor a de las distrofias musculares . En esta revisi n se realizar una descripci n sucinta de las Portadoras sintom ticas principales distrofias musculares de inicio en la infancia, se a- Entre un 5 y 10% de las mujeres portadoras muestran alg n gra- lando sus bases gen ticas, sus caracter sticas cl nicas, sus claves do de debilidad muscular proximal e hipertrofia de gemelos. La diagn sticas, su tratamiento y el consejo gen tico. afectaci n, generalmente asim trica, se evidencia m s com n- mente en la adolescencia. Su diferenciaci n de las LGMD es fundamental para efectuar un consejo gen tico preciso [17]. DISTROFINOPAT AS. Las distrofinopat as, las cuales incluyen fundamentalmente las Gen tica DMD/B, se producen por defectos en el gen recesivo ubicado El gen de la distrofina tiene 2,2 millones de pares de bases y 79. en Xp-21. exones (0,6% del gen). El ARNm de la distrofina codifica una El gen puede sufrir deleciones, duplicaciones o mutaciones prote na de 427 kDa y amino cidos.

9 Puntuales, lo que determina un fallo en la producci n de distro- En la DMD/B se presentan deleciones, duplicaciones y fina. La gravedad del fenotipo depende, fundamentalmente, del mutaciones. Hay hotspot o puntos calientes mutacionales (que sitio de la mutaci n m s que de su tama o [11]. son los sitios m s frecuentemente afectados) principalmente en dos ubicaciones: en la parte central (exones 45-55) donde se Cl nica sit a el intr n 44, y en la terminaci n 5' (exones 2-19) en los Duchenne intrones 2 y 7. Los fenotipos graves se relacionan con delecio- Tiene una frecuencia elevada, de 1 [11]. Comienza entre nes de los dominios ciste na y C-terminal. los 2 y los 4 a os con retraso motor (40%), marcha anormal Existen siete distrofinas diferentes: muscular , cortical, cere- (30%), trastorno del lenguaje y el habla (8%). Ocasionalmente, belar, retiniana, fetal (cerebro y ri n), de c lula de Schwann y pueden expresarse al principio como un trastorno de la comuni- glial.

10 Las distrofinas m s peque as (117 kb) no tienen N-termi- caci n. Excepcionalmente, el inicio de los s ntomas es muy pre- nal. En cambio, todas tienen C-terminal [18]. coz, expresado por hipoton a desde la lactancia temprana. Los La distrofina se ubica en posici n subsarcolemal en el m scu- signos caracter sticos son debilidad de cinturas, hipertrofia o lo esquel tico y card aco. En el m sculo liso se halla en forma seudohipertrofia gemelar, debilidad de los flexores del cuello, CI discontinua. Contiene cuatro dominios o segmentos principales: l mite y r pida progresi n, con aparici n de retracci n aquiliana, 1. N-terminal o aminoterminal. escoliosis y p rdida de la ambulaci n antes de los 13 a os. El 2. Dominio rod o vara, que constituye gran parte de la prote na. signo de Gowers, o maniobra de pararse trepando sobre s mis- 3. Dominio rico en ciste na (que se une al -distroglicano, por mo es positivo en la DMD/B y la LGMD. La expectativa de vida lo que es clave para el mantenimiento del sarcolema).


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