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1 Revista de Endocrinolog a y Nutrici n Vol. 21, No. 3 Julio-Septiembre 2013 pp 98-106. Art culo de revisi n Fisiopatolog a de la diabetes y los mecanismos de muerte de las c lulas pancre ticas Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana,* Jos Miguel Presno-Bernal**. Resumen La diabetes mellitus es una enfermedad metab lica caracterizada por un defecto en la regulaci n de la glucemia por la insulina. En la actualidad, la prevalencia de diabetes es alta en la poblaci n mexicana, ocupando el segundo lugar en las principales causas de mortalidad. La diabetes com nmente se clasifica con base en el origen que la desencadena, por lo cual existe la diabetes tipo 1, tipo 2, MODY, entre otras. La fisiopatolog a de la enfermedad involucra un deterioro progresivo de la integridad de las c lulas.

2 Pancre ticas encargadas de la secreci n de insulina en respuesta al incremento de la glucemia. La muerte celular como consecuencia de la hiperglucemia es un proceso com n en los diferentes tipos de diabetes, y el esclarecimiento de los mecanismos involucrados en dicho proceso permitir el desarrollo de nuevas estrategias terap uticas tiles para prevenir el da o e incluso revertir la p r- dida de la masa celular en pacientes con diabetes avanzada. En este trabajo se revisan algunos procesos que se alteran durante la diabetes, como la secreci n de insulina y la se alizaci n del receptor para insulina, adem s de los mecanismos que participan en la p rdida de la integridad de las c lulas pancre ticas por fen menos inflamatorios.

3 Palabras clave: Diabetes, apoptosis, c lulas . Abstract Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by a defect in the regulation of blood glucose by insulin. Currently, the prevalence of diabetes is high in the Mexican population, ranking as the second leading cause of mortality. Commonly diabetes is classified based on the trigger source, whereby diabetes is type 1, type 2, MODY, among others. The pathophysiology of the disease involves progressive deterioration of the integrity of pancreatic -cells responsible for the secretion of insulin in response to increased blood glucose. Cell death as a result of hyperglycemia is a common process in the different types of diabetes, and the elucidation of the mechanisms involved in this process will foster the development of new therapeutic strategies useful in prevent- ing the damage and even reversing the loss of cell mass in patients with advanced diabetes.

4 In this paper, we review some of the processes that are altered during diabetes, including insulin secretion, and insulin receptor signaling, as well as the mechanisms involved in the loss of integrity of the pancreatic -cells by inflammatory phenomena. Key words: Diabetes, apoptosis, -cells. * Departamento de Investigaci n Cl nica, Laboratorio Carpermor. ** Direcci n Proyectos e Investigaci n. Grupo Diagn stico M dico Proa. Recibido: 07-Mayo-2013 Aceptado: 13-Junio-2013. Este art culo puede ser consultado en versi n completa en Revista de Endocrinolog a y Nutrici n 2013;21(3):98-106 99. Introducci n al aporte energ tico del consumo de alimentos. Su liberaci n es inducida principalmente en res- La diabetes mellitus pertenece a un grupo de enfer- puesta al incremento de glucemia, pero al mismo medades metab licas y es consecuencia de la de - tiempo es regulada por diversas sustancias (nu- ciencia en el efecto de la insulina, causada por una trimentos, hormonas gastrointestinales, hormo- alteraci n en la funci n endocrina del p ncreas o nas pancre ticas, neurotransmisores del sistema por la alteraci n en los tejidos efectores, que pierden nervioso aut nomo, entre otras).

5 La glucosa, los su sensibilidad a la Los islotes pancre ticos amino cidos, los cidos grasos y los cuerpos ce- est n constituidos por cuatro tipos celulares: c lulas t nicos favorecen la secreci n de insulina, al igual , , y PP o F, las cuales sintetizan y liberan hor- que la activaci n del receptor 2-adren rgico y monas como insulina, glucag n, somatostatina y el la estimulaci n del nervio vago, mientras que los polip ptido pancre tico, respectivamente. Durante receptores 2-adren rgicos inhiben la liberaci n la diabetes mellitus, la glucemia se eleva a valores de anormales hasta alcanzar concentraciones nocivas La despolarizaci n de la c lula provoca la libe- para los sistemas siol gicos, provocando da o en raci n de insulina; el proceso inicia con el aumento el tejido nervioso (neuropat as), alteraciones en la de la concentraci n plasm tica de carbohidratos: retina (retinopat a), el ri n (nefropat a) y en pr cti- la fructosa y la glucosa ingresan en la c lula a camente el organismo completo, con un pron stico trav s del transporte facilitado mediado por el letal si no se transportador de glucosa 2 (GLUT2).

6 El GLUT2 es La diabetes mellitus representa un grave proble- un transportador de glucosa con baja a nidad, se ma de salud p blica. Su incidencia oscila entre el expresa en el h gado, ri n, c lulas del p ncreas y 1-2% de la poblaci n mundial. El tipo m s frecuente en la membrana basolateral de las c lulas epitelia- es la diabetes no insulinodependiente (DMNID), o les del intestino ,7 El GLUT2 participa en la tipo 2. Seg n el INEGI, en el 2010 fue la segunda regulaci n de la secreci n de insulina: s lo permite causa de muerte en mujeres y varones en M xico: el transporte de glucosa cuando la concentraci n en ese a o se registraron 592,018 defunciones, plasm tica alcanza el umbral de a nidad como cuyas principales causas fueron las enfermedades sustrato de GLUT2 (>70mg/dL), y en respuesta del coraz n (105,144), la diabetes mellitus (82,964) conduce a la liberaci n de la cantidad requerida y los tumores malignos (70,240).

7 La mortalidad es de insulina para mantener la concentraci n de glu- m s prevalente en mujeres (43,267) que en hombres cosa. Despu s de la ingesta de alimento, el h gado, (39,692). La Encuesta Nacional de Salud y Nutrici n por su parte, es capaz de incorporar la glucosa a (ENSANUT) 2012 muestra que se increment la trav s del GLUT2 para convertirla r pidamente en prevalencia de diabetes hasta en en la pobla- gluc geno (pol mero de carbohidratos como alma- ci n mexicana, principalmente en mujeres con m s c n de los mismos). De forma inversa, durante el de 40 a os. El estudio de esta enfermedad se ha per odo postprandial tard o (per odo comprendido convertido en una prioridad, dadas su prevalencia entre 6 y 8 horas de ayuno), el gluc geno sufre y complejidad.

8 En esta revisi n se estudian algunos degradaci n para generar mol culas de glucosa, mecanismos que se alteran durante la diabetes, que salen de la c lula hep tica a la circulaci n sis- como la secreci n de insulina y la se alizaci n del t mica, preservando de esta manera la glucemia en receptor para insulina, adem s de aqu llos que par- valores siol gicos; por lo anterior, el GLUT2 es un ticipan en la p rdida de la integridad de las c lulas transportador bidireccional que puede transportar pancre ticas. Los nuevos hallazgos en relaci n con glucosa desde la sangre al tejido o desde el tejido la muerte de las c lulas han permitido explorar hacia la sangre, seg n se requiera. El GLUT2 tiene el dise o de nuevas estrategias para determinar el pron stico de la enfermedad, as como el dise o de tambi n la capacidad de transportar fructosa, por la presencia de un segmento existente en GLUT5.

9 Nuevas terapias para impedir la muerte de las c lulas (transportador de fructosa cl sico), y sustituye el y, posiblemente, la terapia celular para suplantar presente en GLUT de alta a nidad por la glucosa, y revertir el proceso patol gico. como el GLUT1. El GLUT5 es un transportador espec co para fructosa que se expresa funda- Liberaci n y acci n de la insulina mentalmente en las c lulas del ribete en cepillo del intestino delgado, donde modula la absorci n La liberaci n de insulina es un proceso indispensa- de fructosa desde el lumen a la c lula epitelial in- ble en la homeostasis del cuerpo como respuesta testinal, y no reconoce a la ,9. 100 Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana y col. Fisiopatolog a de la diabetes y los mecanismos de muerte de las c lulas pancre ticas Tras el ingreso de la glucosa (o fructosa) al cinasa contra otras prote nas como los sustratos interior de la c lula mediante el GLUT2, el car- del receptor de insulina (IRS-1 a 4), que junto con bohidrato es fosforilado (glucosa-6-fosfato, G- la prote na Shc participan como prote nas de an- 6-P) por la glucocinasa; este proceso determina damiaje para otras.

10 La velocidad de gluc lisis y de los subsecuentes El receptor de insulina se internaliza inmedia- procesos oxidativos que culminan con el incre- tamente despu s de la uni n con insulina, lo que mento en la relaci n ATP/ADP del citosol. Final- puede llevar a su degradaci n o ,15 La mente, la despolarizaci n de la c lula ocurre a actividad de la tirosinacinasa disminuye por el causa del cierre de los canales de K+ sensibles a AMPc o la fosforilaci n de residuos de serina/. ATP (KATP), incrementando el potencial de mem- treonina en la subunidad ; con frecuencia, la PKC. brana hasta alcanzar la apertura de canales de y la PKA fosforilan los residuos serina/treonina del Ca2+ dependientes de voltaje tipo L.