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ARTIGO DE REVISÃO ETIOLOGIA DA OBESIDADE

ARTIGO DE REVIS O ETIOLOGIA DA OBESIDADE Walmir Coutinho Introdu o A preval ncia da OBESIDADE tem crescido rapidamente e representa um dos principais desafios de sa de p blica neste in cio de s culo. Suas complica es incluem o diabetes mellitus tipo 2, a hipercolesterolemia, a hipertens o arterial, doen as cardiovasculares, apn ia do sono, problemas psico-sociais, doen as ortop dicas e diversos tipos de c ncer. A escalada vertiginosa da OBESIDADE em diferentes popula es, incluindo pa ses industrializados e economias em transi o, levanta a quest o de que fatores estariam determinando esta epidemia. Considerando-se que o patrim nio gen tico da esp cie humana n o pode ter sofrido mudan as importantes neste intervalo de poucas d cadas, certamente os fatores ambientais devem explicar esta epidemia.

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1 ARTIGO DE REVIS O ETIOLOGIA DA OBESIDADE Walmir Coutinho Introdu o A preval ncia da OBESIDADE tem crescido rapidamente e representa um dos principais desafios de sa de p blica neste in cio de s culo. Suas complica es incluem o diabetes mellitus tipo 2, a hipercolesterolemia, a hipertens o arterial, doen as cardiovasculares, apn ia do sono, problemas psico-sociais, doen as ortop dicas e diversos tipos de c ncer. A escalada vertiginosa da OBESIDADE em diferentes popula es, incluindo pa ses industrializados e economias em transi o, levanta a quest o de que fatores estariam determinando esta epidemia. Considerando-se que o patrim nio gen tico da esp cie humana n o pode ter sofrido mudan as importantes neste intervalo de poucas d cadas, certamente os fatores ambientais devem explicar esta epidemia.

2 Quando se avalia clinicamente um paciente obeso, entretanto, deve-se considerar que diversos fatores predisponentes gen ticos podem estar desempenhando um papel expressivo no desequil brio energ tico determinante do excesso de peso. Estima-se que os fatores gen ticos possam responder por 24% a 40% da vari ncia no IMC, por determinarem diferen as em fatores como taxa de metabolismo basal, resposta superalimenta o e outros.(Bouchard 1994; Price 2002) Acredita-se que as mudan as de comportamento alimentar e os h bitos de vida sedent rios atuando sobre genes de susceptibilidade sejam o determinante principal do crescimento da OBESIDADE no mundo.

3 Prov vel que a OBESIDADE surja como a resultante de fatores polig nicos complexos e um ambiente obesog nico. O chamado mapa g nico da OBESIDADE humana (Snyder et al, 2004) est em processo constante de evolu o, medida que se identificam novos genes e regi es cromoss micas associados com a OBESIDADE . OBESIDADE Monog nica Diversas muta es monog nicas j foram associadas com a OBESIDADE grave e a hiperfagia, com um grande n mero de novas correla es gen tipo-fen tipo sendo identificadas a cada ano. Muta es envolvendo a via de sinaliza o da melanocortina j descritas incluem muta es no gene da leptina (Farooqi et ), do receptor da leptina (Clement et al, 1998), da proopiomelanocortina (POMC) (Krude et al 1998), e do receptor da melanocortina (MC4R).

4 (Yeo et al 1998; Vaisse et al. 1998) Sabe-se atualmente que o adip cito, al m do seu papel no armazenamento de gordura, desempenha um importante papel end crino, produzindo horm nios que influenciam os centros de regula o de energia no hipot lamo (Yeo et al 2000). A leptina, secretada pelo adip cito, atua a n vel hipotal mico estimulando os ner nios produtores de POMC, que por sua vez clivada produzindo o (alfa) horm nio estimulador do melan cito, agonista potente do MC4R. Quando o MC4R est ligado ao agonista, as vias neurais anorexig nicas s o estimuladas, diminuindo o apetite e a ingesta alimentar. J as vias orexig nicas sofrem down-regulation pela leptina, que inibe a produ o da prote na relacionada com o agouti (agouti-related protein), que antagonista do MC4R.

5 A Leptina e o Receptor de Leptina Os camundongos ob/ob e os db/db t m muta es nos genes que codificam a leptina e seu recetor, respectivamente (Campfield et al 1995). Estas 2 cepas de camundongo, que exibem fen tipos similares, permitiram o estudo inicial do papel fisiol gico da leptina e do seu receptor na regula o do peso corporal (Chu et al 2000). Posteriormente foram identificados pacientes com defici ncia parcial ou total de leptina e resist ncia leptina causada por defeito no receptor. Estas anormalidades monog nicas associam-se com hipogonadismo hipogoinadotr fico (Strobel et al 1998), hiperfagia e OBESIDADE grave de in cio na inf ncia (Montague et al.)

6 1997; Farooqi et al 2001). Nos pacientes com defici ncia cong nita de leptina, o tratamento com leptina recombinante pode reverter o quadro (Farooqi et al 1999). POMC e Sinaliza o de Melanocortina As muta es com perda de fun o no gene da POMC resultam, tanto em camundongos como em humanos, em um fen tipo caracter stico, com hiperfagia, OBESIDADE grave, defici ncia de ACTH com insufuci ncia adrenal, hipopigmenta o cut nea e cabelo avermelhado. (Yaswen et al 1999) As muta es do receptor MC4 s o as causas monog nicas mais comuns de OBESIDADE chegando a acometer 6% dos pacientes com OBESIDADE grave e in cio na inf ncia (Farooqi et al 2003; Branson et al.

7 2003) Em uma s rie de 500 individuos estudados por Farooqi e colaboradores (Farooqi et al 2003), 29 tinham muta es no receptor MC4. Todos os homozig ticos para a muta o apresentavam OBESIDADE grave, enquanto entre os heterozig ticos a preval ncia foi de 68%. Al m da OBESIDADE de manifesta o precoce e hiperfagia, os pacientes com a muta o do receptor MC4 apresentavam tamb m aumento da massa magra, da densidade mineral ssea, crescimento acelerado e hiperinsulinemia, sem qualquer evid ncia de hipogonadismo. (Farooqi et al 2003) S ndromes Gen ticas Associadas com a OBESIDADE As duas s ndromes gen ticas que tiveram sua associa o com a OBESIDADE mais bem caracterizada s o resultantes de defeitos de um gene nico a s ndrome de Prader-Willi (SPW) e a s ndrome de Bardet-Biedl (SBB).

8 Na SPW, a express o do gene depende do progenitor de origem, ocorrendo na aus ncia de uma express o normal dos genes da regi o cromoss mica 15q11-q13.(Butler 1990) A SPW caracteriza-se por retardo constitucional, hipogonadismo, disfun o hipotal mica e OBESIDADE grave hiperf gica. A SBB uma doen a gen tica caracterizada por OBESIDADE , retinopatia pigmentada, polidactilia, retardo mental, hipogonadismo e manifesta es renais.(Green et al 1989) Muta es em sete diferentes loci j foram identificadas, sendo denominados genes da SBB 1 a 7. (Katsanis et al 2001; Beales et al 2003) A muta o mais comum a do gene SBB1 (Mykytyn 2002), localizado no 11q13.

9 (Leppert et al 1994) A maioria dos casos se apresenta com um padr o de heran a do tipo autoss mico recessivo. Estudando uma s rie de 129 pacientes com a SBB e seus familiares, Mykytyn e colaboradores (Mykytyn et al 2003) relataram que na maioria dos casos foram encontradas muta es de um nico gene, herdadas com padr o autoss mico recessivo. Beales e colaboradores (Beales et al 2003) estudaram as caracter stica de transmiss o em 259 fam lias com SBB, relatando a forma trial lica de transmiss o como a mais comum, sendo necess rias 3 muta es em 2 genes para a express o fenot pica da s ndrome. OBESIDADE Polig nica A influ ncia gen tica mais comumente manifestada para a OBESIDADE a polig nica, conferindo a certos indiv duos uma susceptibilidade resultante de fatores gen ticos que podem inter-relacionar-se de forma bastante complexa, o que torna dif cil a individualiza o destes genes em estudos populacionais.

10 Em modelos animais j foram demonstrados centenas de genes que podem se expressar de forma diferencial em resposta a dietas ricas em gordura (Schadt et al 2003). In meros marcadores gen ticos j foram relacionados com a OBESIDADE e suas conseq ncias metab licas (Clement & Ferre 2003), mas as intera es espec ficas entre gen tipo e fen tipo nas formas polig nicas de OBESIDADE permanecem mal compreendidas. O mapa g nico da OBESIDADE humana continua se desenvolvendo rapidamente a cada ano, medida em que mais genes e regi es cromoss micas s o relacionadas OBESIDADE humana. Em sua vers o mais recente, este mapa g nico relatou mais de 430 genes, marcadores e regi es cromoss micas associadas com fen tipos de OBESIDADE humana.


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