ASSOCIAZIONEITALIANAPERLOSTUDIODELFEGATO

1 OCIA ZI ONEIT ALI AN A PER LO ST UDIO DEL FEGA TOIL CO LA NG IOC ARCINOMAA curadellaCommissione C olan giocarcinoma de ll As sociazione Ital ian a per lo Stu dio del Fegato(A ..F.) ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATOIL COLANGIOCARCINOMAA cura della Commissione Colangiocarcinoma dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato ( )Finito di stampareMaggio 2009A cura della Commissione Colangiocarcinoma dell Associazione Italiana per lo Studio del della commissione:Alvaro Domenico1(Coordinatore), Benedetti Antonio2, Bragazzi MariaConsiglia1, Capocaccia Riccardo3, Crocetti Emanuele4, Fabris Luca5, Fava Gianmarco2; Ferretti Stefano6,Floreani AnnaRosa5, Grazi Gianluca7, Invernizzi Pietro8, Laghi Andrea1, Mancino MariaGrazia1,Marzioni Marco2, Mutignani Massimiliano9, Paolantonio Pasquale1, Sonzogni Aurelio10,Strazzabosco Mario11, Stroffolini Sapienza di Roma; 2 Universit Politecnica della Marche; 3 Epidemiologia dei Tumori, Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione dellaSalute, Istituto Superiore di Sanit , Roma; 4 Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica, Regione Toscana, Firenze; 5 Universit di Padova.

2 6 Registro Tumori della Provincia di Ferrara, Universit di Ferrara; 7 Universit di Bologna; 8 Istituto Clinico Humanitas, Milano; 9 Universit Cattolica del Sacro Cuore, Roma; 10 Ospedali Riuniti di Bergamo, 11 Universit Milano-Bicocca, 12 Azienda Policlinico Umberto 1 , Roma. * Il presente documento stato revisionato da una commisione esterna di referees composta da:Capocaccia Livio (Roma), Di Giulio Emilio (Roma), Farinati Fabio (Padova), Ginanni CorrradiniStefano (Roma), Rimassa Lorenza (Milano), Santoro Armando (Milano).3IL COLANGIOCARCINOMAA bbreviazioni utilizzate nel testo:CCA:colangiocarcinomaCBP:cirrosi biliare primitivaCSP:colangite sclerosante primitivaCEA:antigene carcinoembrionarioUS:ultrasonografiaCPRE : colangio-pancreatografia retrograda endoscopicaPTC:colangiografia percutanea trans-epaticaRCU: retto colite ulcerosaEBV: Epstein Barr VirusHCC:epatocarcinomaUDCA:acido ursodessossicolicoIL-6:interleuchina 6IL-8:interleuchina 8 TGFb:transforming growth factor b TNFa:tumor necrosis factor aPDGF:plateled derived growth factorIGF-1:insulin like growth factor 1 VEGF:vascular endothelial growth factorGSH:glutatione ridottoMMP:metalloproteinasi di matriceiNOS:ossido nitrico sintetasi inducibileNO:ossido nitricoNOS:ossido nitrico sintetasi COX-2:ciclossigenasiEGFR:recettore del fattore di crescita epitelialeTRAIL:tumor necrosis factor-related apoptosis inducine ligandSE:sfinterotomia endoscopicaTC: tomografia computerizzataTCSM:tomografia computerizzata spirale multistrato CPRM.

3 Colangio-pancreatografia a risonanza magneticaPET-TC:tomografia ad emissione di positroni implementata con TCRM:risonanza magneticaVPP:valore predittivo positivoVPN: valore predittivo negativoFCM:citometria a flussoDIA:analisi digitale delle immaginiFDG:fluoro-18-desossiglucosioTNM :tumor-node-metastasisUICC:International Union Against Cancer AJCC:American Joint Committee on CancerDIA: Digital image analysisFISH:Fluorescent in-situ hybridizationFNAC: Fine needle aspiration citologyEGFR:Recettore del fattore di crescita epiteliale5IL COLANGIOCARCINOMAINDICEPREFAZIONE7 Capitolo 1:INCIDENZA DEL COLANGIOCARCINOMA9- CCA intraepatico9- CCA extraepatico9- Prospettive future9 Capitolo 2:EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA DEL COLANGIOCARCINOMA IN ITALIA11- Criterio di definizione dei casi12- Andamenti dell incidenza dei tumori delle vie biliari13- Andamenti della mortalit dei tumori delle vie biliari13- Considerazioni conclusive13 Capitolo 3:ASPETTI ANATOMO-PATOLOGICI DEL COLANGIOCARCINOMA 19- Diffusione neoplastica20- Aspetti istopatologici20- Diagnosi differenziale21- Grading21- Precursori del colangiocarcinoma22- Prospettive future22 Capitolo 4:GENETICA, BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE25- Disregolazione del meccanismo proliferativo dell epitelio biliare25- Disregolazione del processo apoptotico dell epitelio biliare26- Capacit invasiva e metastatica27- Colestasi cronica, infiammazione e carcinogenesi biliare28- Fattori genetici30- Prospettive future32 Capitolo 5.

4 FATTORI DI RISCHIO E FATTORI ASSOCIATI37- Et 37- Colangite sclerosante primitiva37- Clonorchis sinensis e Opistorchis viverrini38- Malattie delle vie biliari38- Thorotrast e derivati della diossina39- HCV, HBV, Alcool, Obesit e Cirrosi39- Giunzione bilio pancreatica-anomala40- Pazienti con drenaggio bilio-enterico chirurgico per patologie benigne delle vie biliari40- Rettocolite ulcerosa41- Follow-up dei pazienti a rischio41- Prospettive future426IL COLANGIOCARCINOMAC apitolo 6:PRESENTAZIONE CLINICA47 Capitolo 7:LA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO49- Antigeni tumorali49- Ca19-9 e CEA nel siero49- Ca19-9 e CEA nella bile49- Altri marcatori49- Marcatori molecolari nella bile50- Aneuploidia del DNA50- Fattori di crescita e loro recettori50- Grado di evidenza51- Prospettive future51 Capitolo 8:TECNICHE NON INVASIVE DI IMAGING NELLA DIAGNOSI E NEL PLANNING TERAPEUTICO DEL COLANGIOCARCINOMA 55- Ecografia55- TC spirale multistrato56- Risonanza magnetica e Colangio-RM56- PET-TC57- Prospettive future58 Capitolo 9:STAGING E FATTORI PROGNOSTICI59- Grado di evidenza 63- Prospettive future64 Capitolo 10:L ENDOSCOPIA NELLA DIAGNOSTICA E TRATTAMENTO DEL COLANGIOCARCINOMA65- Prospettive future66 Capitolo 11:LA TERAPIA FARMACOLOGICA69- Radioterapia70 Capitolo 12:LA TERAPIA CHIRURGICA73- Colangiocarcinoma intraepatico73- Terapia chirurgica73- Colangiocarcinoma dell ilo74- Valutazione pre-operatoria74- Il drenaggio pre-operatorio75- Definizione di intervento76- Il volume del fegato76- Resezioni vascolari77- Le infezioni77- Il rischio post-operatorio78- Gli interventi chirurgici palliativi78- Colangiocarcinoma della via biliare extra-epatica78- I risultati a distanza78 Capitolo 13.

5 COLANGIOCARCINOMA E TRAPIANTO DI FEGATO837IL COLANGIOCARCINOMAPREFAZIONEIl CCA descritto originariamente da Durand-Fardel nel 1840 una neoplasia maligna dell epiteliobiliare caratterizzata da una prognosi estremamente infausta e, virtualmente, da nessuna risposta aicomuni chemioterapici. Negli ultimi anni, il CCA stato oggetto di notevole attenzione da partedella comunit medico-scientifica per una serie di dati provenienti da vari paesi che dimostrano ine-quivocabilmente un marcato aumento di incidenza che riguarda soprattutto la forma intraepatica eche ha indotto ad esplorare i potenziali fattori ambientali responsabili di tale aumento. In alcuni paesiquali quelli britannici, il CCA ha raggiunto nelle donne in et post-menopausale, l epatocarcinomain termini di incidenza per cui difficilmente si pu continuare a considerarlo una neoplasia , nella stragrande maggioranza dei casi la neoplasia appare clinicamente quando sono pos-sibili solo terapie palliative e questo, insieme alla breve sopravvivenza, genera tra gli operatori unasensazione d impotenza che rende obiettivamente difficili trials clinici multicentrici.

6 Inoltre, il CCAarriva all attenzione di diversi specialisti (internisti, oncologi, endoscopisti, chirurghi, gastroentero-logi) creando una dispersione di casistica che, obiettivamente,rappresenta un ulteriore ostacolo all e-secuzione di studi multicentrici. La commissione AISF ha lavorato nell intento di costruire un documento basato sull evidenza scien-tifica e guidato nella sua formulazione dai criteri del PNLG (Piano Nazionale delle Linee Guida) (1).Purtroppo per diversi capitoli, la letteratura disponibile scarsa per cui stato obiettivamente diffi-cile fornire il grado di evidenza o la forza delle raccomandazioni. Per ogni aspetto, inoltre, abbiamocercato di mettere in evidenza quello che necessario fare sia a livello scientifico che medico nel-l obiettivo di stimolare studi multicentrici od iniziative societarie mirate a migliorare le attuali cono-scenze. Il documento contiene dati originali riguardanti l epidemiologia del CCA in Italia, ottenutigrazie al preziosocontributo dei colleghi dell Istituto Superiore di Sanit che hanno partecipato ailavori della commissione.

7 Come raccomandato dal PNLG (1), il documento stato revisionato dauna commissione di referees esterni. Quello che vuole essere un messaggio chiave che nel CCA pi di ogni altro tumore, impel-lente la necessit di strumenti efficaci per una diagnosi precoce. E , infatti, evidenza assoluta che laterapia chirurgica risolutiva nei casi di early cancer con sopravvivenza a cinque anni di oltrel 80%. Purtroppo, ancora oggi, la maggior parte dei CCA viene diagnostica in fase avanzata dimalattia quando qualsiasi terapia diventa inefficace. 1. COLANGIOCARCINOMACAPITOLO 1 INCIDENZA DEL COLANGIOCARCINOMALa rapidit evolutiva del CCA tale che il tasso di mortalit abbastanza sovrapponibile a quellod incidenza. Globalmente sia l incidenza sia la mortalit dei tumori delle vie biliari sono basse, seconfrontate ad altre forme neoplastiche. Il CCA responsabile del 10-20% delle morti per neopla-sie epatobiliari. Poich queste ultime costituiscono il 13% dei 7,6 milioni di morti annui per tutte leforme neoplastiche, si pu dedurre che il numero di decessi annuali per CCA nel mondo di soggetti.

8 Comunque la mortalit per tumori intraepatici evidenzia un evoluzionetemporale differente da quella dei tumori extraepatici. CCA intraepaticoLa mortalit per CCA intraepatico, sulla base dei dati dell , in aumento in tutto il maggior incremento si osserva in America, in Oceania e in Europa Occidentale. Minor incremen-to si osserva in Europa Centrale e Settentrionale, e in estremo Oriente (Tabella ). In tredici regio-ni del mondo in cui si era verificato un incremento nel tasso di mortalit , l aumento risultato per-centualmente pi elevato negli uomini che nelle donne. Nelle aree del mondo in cui si osservatoun decremento, esso risultato analogo nei due sessi, o , in alcuni casi, pi elevato negli uomini chenelle donne. Globalmente l incremento percentuale stato di 6,9 per gli uomini e 5,1 per le donne(1). L incremento di mortalit per tale neoplasia non sembra essere conseguente a un maggior utilizzo diesami diagnostici quali l ecografia, la tomografia, la colangiografia e l angiografia, in quanto que-ste modalit diagnostiche sono disponibili da diversi anni (2).

9 Inoltre, negli ultimi venti anni la per-centuale di CCA diagnosticati in stadio precoce di neoplasia risultato invariato a dimostrare chenon si tratta di un falso aumento di incidenza legato al miglioramento delle tecniche diagnostiche(3), che avrebbe invece comportato un maggior numero di CCA diagnosticati in fase precoce. Il pro-gressivo incremento nell arco di quindici anni e l assenza di un brusco cambiamento sono elementia sfavore di un eventuale misclassificazione diagnostica. Un eventuale misclassificazione avrebbeinteressato ambedue i sessi e quindi sarebbe inverosimile la differenza tra i sessi che si osserva. CCA extraepaticoIn contrasto con la forma intraepatica, la neoplasia extraepatica evidenzia un tasso di mortalit sta-bile o in diminuzione nella maggior parte delle aree geografiche e sia negli uomini che nelle donne( Tabella ). La percentuale di diminuzione globale stata di 0,3 negli uomini e di 1,3 nelle donne. La divergente tendenza temporale in termini di mortalit delle due localizzazioni di cancro delle viebiliari riflette evidentemente differenti fattori di rischio ad esse associate.

10 PROSPETTIVE FUTUREA ppare evidente che, in molte nazioni, vi un aumento progressivo di incidenza di recenti studi sperimentali che documentano il potenziale cancerogeno di numerosiagenti ambientali a carico dell epitelio biliare, riteniamo indispensabili studi epidemiologici mirati adefinire i fattori di rischio ambientali per questa neoplasia. 10IL TEMPORALI DELLA MORTALITA (%) PER CARCINOMA INTRA EDEXTRAEPATICO, PER SESSO. DATI NazioneAnniMFMFA mericaCanada1970-97+7,9+8,8-1,9-2,8 USA1970-96+ 7,3 +8,5-2,5-2,8 OceaniaAustralia 1970-95+12,3 +12,0-1,9-1,9 EuropaFrancia1970-96+10,0 +5,2-1,2-0,1 Germania 1990-97+13,2 +2,5-1,2-3,2 Irlanda1970-96+10,9 +8,5-0,5-2,5 Italia1970-95+4,2 +5,9+2,9+2, +8,8 +9,6-3,7-3,1 Svezia1970-95+9,1 +3,5+0,6-0,5 Estremo OrienteGiappone 1970-94+7,4 +0,9+3,2+2,4 BIBLIOGRAFIA1. Patel T, et al. Worldwide trends in mortality from biliary tract malignancies.