ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL - aeped.es

1 Asociaci n Espa ola de Pediatr a. Prohibida la reproducci n de los contenidos sin la autorizaci n correspondiente. Protocolos actualizados al a o 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en 2171-8172125 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTILE Tizzano Ferrari Servicio de Gen tica. Hospital de La Santa Cruz y San Pablo. Barcelona. E Tizzano Ferrari. ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL . Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:125-30 INTRODUCCI N La ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME) es una en-fermedad neuromuscular hereditaria carac-terizada por la afectaci n de las c lulas delasta anterior de la m dula ESPINAL (neuronasmotoras), que cursa con debilidad proximalsim trica y ATROFIA progresiva de los gruposmusculares. Es un trastorno autos mico re-cesivo causado por la alteraci n (ausencia omutaci n) en el gen Survival Motor Neuron1 (SMN1), localizado en la regi n cromos -mica 5q13. El locus AME est duplicado y enla parte m s centrom rica de este locus exis-te un gen hom logo conocido como SurvivalMotor Neuron 2 (SMN2).

2 Mientras el genSMN1 est siempre alterado en los pacientesy es considerado el determinante de la en-fermedad, el gen SMN2 est siempre presen-te en n mero de 1 a 5 copias en los afecta-dos. Cuantas m s copias de SMN2 haya, engeneral ser m s benigno el fenotipo, por loque se considera al gen SMN2 como un mo-dificador fenot pico. El gen SMN1 produce aproximadamente un100% de un tr nscrito y prote na completos yfuncionantes mientras que en el gen SMN2solo un 50% del tr nscrito es completo. Estadisminuci n de cantidad de prote na SMN enlas neuronas motoras las hace m s sensibles yproclives a su degeneraci n y N CL NICA Y MANIFESTACIONESDE LA ENFERMEDADLa AME se clasifica en cuatro grupos sobre labase de la gravedad de los s ntomas, la edadde aparici n y la evoluci n. Forma aguda tipo I o enfermedad de Werdnig-HoffmannSe manifiesta en el periodo neonatal o duran-te los primeros seis meses de vida; los afecta-dos presentan debilidad MUSCULAR , arreflexia ehipoton a generalizada (predominio en losmiembros inferiores), con aparici n de fascicu-laciones linguales.

3 Son caracter sticos el llantod bil, las dificultades para toser, los trastornosde la degluci n y un mal manejo de las secre-ciones orales (reflejan el compromiso de losn cleos bulbares). El t rax es frecuentementecampaniforme, como consecuencia de la debi-lidad de los m sculos intercostales y la indem-nidad del diafragma, lo que resulta en un tipode respiraci n caracter stica con abdomen glo-buloso. No hay compromiso sensitivo aparen-te y la debilidad es tal que algunos no llegan asostener la cabeza y ninguno en este tipo al-canza la capacidad de sentarse. A consecuen-cia de las complicaciones respiratorias (insufi-ciencia respiratoria y neumon a por aspira-ci n), la gran mayor a de ellos mueren antesde los dos a os de vida. Existe una forma muyProtocolos ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL Asociaci n Espa ola de Pediatr a. Prohibida la reproducci n de los contenidos sin la autorizaci n correspondiente.

4 Protocolos actualizados al a o 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en 2171-8172126grave cong nita (a veces referida como AME ti-po 0) que puede manifestarse con artrogripo-sis y que evoluciona r pidamente a la el aspecto del m sculo cardiaco pare-ce no estar afectado, recientemente se haconstatado que algunos de estos pacientespueden tener malformaciones y complicacio-nes intermedia tipo II Los s ntomas aparecen despu s de los seis me-ses y antes de los 18 meses, por lo que puedensentarse aunque nunca llegan a pueden lograr la bipedestaci n conortesis aunque todos est n confinados a sillade ruedas. La ATROFIA MUSCULAR es muy marca-da, puede haber temblor de manos y las com-plicaciones respiratorias y la escoliosis son losproblemas m s importantes que requieren unadecuado seguimiento. La evoluci n y supervi-vencia dependen de la implementaci n demuchos factores, como una rehabilitaci nadecuada para evitar las contracturas, la ciru-g a de escoliosis y la ventilaci n mec nica noinvasiva.

5 Forma tipo III o enfermedad de Kugelberg-WelanderLos s ntomas se notan a partir de los 18 me-ses, los pacientes llegan a deambular y en ge-neral alcanzan la edad adulta. Los pacientesque manifiestan m s precozmente la enfer-medad pierden luego la capacidad de bipedes-taci n y deambulaci n y est n confinados asilla de ruedas. En estos casos, las considera-ciones son similares a los casos tipo II. Los pa-cientes que caminan presentan incapacidadpara correr, ca das frecuentes, dificultades pa-ra subir y bajar escaleras, y para levantarse dela silla. Aparece temblor en las manos y la de-bilidad incluye paulatinamente la cintura es-capular. En algunos casos la enfermedad se es-tabiliza y los pacientes pueden caminar, aun-que con dificultad, durante d tipo IVLa forma tipo IV aparece en la segunda o ter-cera d cadas de la vida y, en general, son pa-cientes que deambulan durante toda la vida ycon una afectaci n cl nica en general leve omoderada.

6 A veces se la considera dentro de laforma tipo III. La raz n de comentarla como ungrupo aparte es que en algunos casos la enfer-medad puede aparecer con m nimas manifes-taciones en la vida adulta (tipo IV) y luego te-ner un hermano o hermana afectado con laforma tipo III (v ase el apartado Estudio ge-n tico ). Todas estas formas parecen ser transicionesgraduales desde la m s grave hasta la m s le-ve, aunque los casos de forma aguda tipo I tie-nen unas caracter sticas m s especiales. Sibien la edad de comienzo de las manifestacio-nes es fundamental para determinar un pro-n stico y una clasificaci n, es la evoluci n laque finalmente indicar el tipo de AME. Porejemplo, algunos pacientes pueden empezarla enfermedad a los cuatro o cinco meses (quecorresponder a a un tipo I), pero luego evolu-cionar como una AME tipo II. A manera de re-cordatorio pr ctico, destacar que los pacientescon la forma tipo I nunca se sientan, mientrasque los de la forma tipo II s se sientan peronunca caminan.

7 Aproximadamente la mitadde los casos diagnosticados ser n tipo I, y el50% restante ser n formas cr nicas. La inci-dencia de la enfermedad es de aproximada-mente 1 de cada reci n nacidos consti-Protocolos ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL Asociaci n Espa ola de Pediatr a. Prohibida la reproducci n de los contenidos sin la autorizaci n correspondiente. Protocolos actualizados al a o 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en 2171-8172127tuyendo uno de los trastornos autos micos re-cesivos letales m s frecuentes en la incidencia de las formas cr nicas (tipos II aIV) es de aproximadamente 1 entre ,siendo entonces el segundo trastorno neuro- MUSCULAR m s frecuente de la edad pedi MENES COMPLEMENTARIOSB ioqu micaLa enzima creatincinasa (CK) puede estar lige-ra o moderadamente aumentada, aunquenunca a niveles como los que se observan enlas miopat as. En las formas cr nicas tipo III,un 25% de los pacientes puede tener CK au-mentadas a niveles que podr an hacer confun-dir el diagn stico con las distrofias muscularesde signos de denervaci n, como poten-ciales de fibrilaci n espont nea y ondas posi-tivas, as como potenciales de unidad motorade gran amplitud.

8 Pueden observarse poten-ciales de acci n polif sicos de baja velocidad de conducci n de los nervios sen-sitivos y motores es normal. Estudio gen ticoEl an lisis del ADN por amplificaci n selectiva(PCR) de los exones 7 y 8 del gen SMN1 mos-trar la ausencia (deleci n homocigota) de di-cho gen y la presencia del gen SMN2. Dicho re-sultado confirma el diagn stico de AME porafectaci n del gen SMN1 en un 95% de los ca-sos. Los casos restantes pueden deberse a mu-taciones puntuales en uno de los alelos y unadeleci n en el otro. Dicha deleci n se ha obser-vado en una amplia gama de fenotipos, desdela grave afectaci n cong nita hasta individuospr cticamente asintom ticos. Es evidente, porlo tanto, que no existe una correlaci n entre ladeleci n y un fenotipo determinado. Inclusoexiste variaci n intrafamiliar, especialmenteen las formas cr nicas (tipos III y IV), habi n-dose descrito hermanos asintom ticos conuna deleci n del gen SMN1 a similar la de losafectados de AME.

9 Biopsia muscularCon la disponibilidad del estudio gen tico, queconfirma la mayor a de los casos, la biopsiamuscular ha dejado de ser un estudio de pri-mera l nea diagn stica y se emplea para cuan-do no es posible confirmar un caso desde elpunto de vista gen tico. La biopsia muestra un patr n neurop tico ca-racter stico, con fibras hipertrofiadas que nor-malmente muestran propiedades histoqu mi-cas de fibras tipo I (lentas) y fibras peque asde forma STICO DIFERENCIALAnte un paciente en que no pueda confirmar-se por estudio gen tico del gen SMN1 cabe re-considerar el diagn stico cl nico y neurol gicocon las siguientes agudas tipo IOtras atrofias musculares espinales AME con distr s respiratorio (SMARD) (pa-resia diafragm tica): gen IG m-bindingprotein ATROFIA MUSCULAR ESPINAL INFANTIL Asociaci n Espa ola de Pediatr a. Prohibida la reproducci n de los contenidos sin la autorizaci n correspondiente.

10 Protocolos actualizados al a o 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en 2171-8172128 AME ligada al cromosoma X (solo en varo-nes y con artrogriposis): gen UBE1. AME con ATROFIA olivopontocerebelar (nin-g n gen identificado todav a).Otras entidades con hipoton a neonatal-primeros meses de vida S ndrome de Prader Willi: genes continuosen la regi n 15q11-q13. Distrofia miot nica cong nita: gen DMPK. D ficit Citocromo C oxidasa: gen SCO2. Glucogenosis tipo II (Pompe): gen GAA. Distrofias musculares cong nitas: variosgenes cr nicas tipos II y IIIO tras atrofias musculares espinales Enfermedad de Kennedy: ligada al X-genreceptor de andr genos. AME distales: varios genes con debilidad MUSCULAR cinturas predominio inferior Distrofia MUSCULAR de Duchenne-distrofiamuscular de Becker (ligadas al cromosomaX): gen distrofina. Distrofias musculares de cinturas (autos -micas recesivas): varios genes involucra-dos.