BENZODIAZEPINAS - Portalfarma

1 1 BENZODIAZEPINAS Introducci n Estructura Mecanismo de acci n. El receptor benzodiazepinico Caracter sticas Farmacocin ticas Indicaciones Contraindicaciones Reacciones Adversas Interacciones Dependencia y tolerancia Utilizaci n en ancianos Uso en situaciones especiales: embarazo y lactancia Criterios de selecci n Bibliograf a 2 N No se conoce con exactitud la fisiopatolog a de la ansiedad aunque se relaciona con alteraciones bioqu micas sobre el sistema l mbico. Se ha descrito la relaci n entre la ansiedad y un aumento de la actividad noradren rgica, un aumento de la actividad seroton rgica y una disminuci n de la actividad gabaergica. Los primeros f rmacos utilizados como ansiol ticos fueron los barbit ricos, en los que resulta pr cticamente imposible diferenciar la acci n ansiol tica de la hipn tica.

2 Posteriormente se fueron introduciendo otros f rmacos hasta llegar a las BENZODIAZEPINAS , que aunque a dosis elevadas producen sedaci n y sue o, es posible utilizarlas a dosis ansiol ticas. Las BENZODIAZEPINAS constituyen uno de los grupos de medicamentos mas prescritos en la pr ctica m dica. Seg n un estudio realizado en el a o 2004, sobre la utilizaci n de este tipo de medicamentos, el consumo de ansiol ticos e hipn ticos en Espa a experimento un crecimiento de un 56% desde 1995 a 2002, con un incremento medio anual de 2,78 DDD por 100 habitantes y d a. A lo largo del periodo de tiempo estudiado, la utilizaci n de BENZODIAZEPINAS ansiol ticas experiment un incremento mayor que las hipnoticas. Dentro de las BENZODIAZEPINAS utilizadas alprazolam, lorazepam y lormetazepam suponen cerca del 90% del incremento total.

3 Los ansiol ticos fueron el 4 grupo mas prescrito en 2005 con un incremento de un 4% de los envases prescritos respecto al 2004 seg n datos de consumo del SESCAM. Seg n datos de la Gerencia de Atenci n Primaria de Ciudad Real el consumo de ansiol ticos durante 2005 fue de 45,81 DHD (DDD por mil habitantes y d a). Los principios activos mas utilizados en dicho a o seg n datos de la misma gerencia fueron el lorazepam en el caso de los ansiol ticos con un 47,4% del total del subgrupo y zolpidem (an logo de benzodiazepinico) con un 42,2% del total del subgrupo. Las BENZODIAZEPINAS son un grupo de f rmacos bastante seguros, pero cuya utilizaci n prolongada presenta riesgo de tolerancia y dependencia. Por eso cualquier actividad encaminada a fomentar el uso racional de BENZODIAZEPINAS y a informar a los pacientes del riesgo que conlleva el abuso de las mismas, puede ser del m ximo inter s y beneficiosa para la salud.

4 3 ESTRUCTURA Las BENZODIAZEPINAS est n compuestas por un anillo benc nico (A) unido a un anillo diazepinico (B). La mayor a son 1,4 BENZODIAZEPINAS , aunque algunas tienen los N en 1,5 (Clobazam). Todas tienen sustituida la posici n 7, adem s pueden tener sustituyentes en 1 y 3. La introducci n de anillos adicionales ha dado lugar a series derivadas. No se ha establecido una correlaci n definitiva entre la estructura qu mica y la acci n farmacol gica de estos derivados. Se sabe que los diversos sustituyentes inducen cambios relativos en el espectro y potencia farmacol gica y en las propiedades farmacocin ticas que condicionan la distribuci n del f rmaco y la duraci n de su efecto. 4 MECANISMO DE ACCION. EL RECEPTOR BENZODIAZEPINICO El GABA, o cido gamma amino but rico es un neurotransmisor del SNC cuya actuaci n se traduce en potenciales postsin pticos inhibidores.

5 Las benzodiacepinas se unen a un sitio espec fico del receptor gabaergico y la consecuencia de esta uni n es una mayor afinidad del GABA por sus sitio de acci n que se traduce en un aumento de la frecuencia de la apertura del canal del cl- y por lo tanto un incremento de la transmisi n inhibitoria GABA ergica. Los barbit ricos, a diferencia de las BENZODIAZEPINAS a bajas dosis prolongan el tiempo de apertura del canal del cloro por acci n del GABA mientras que a dosis altas abren directamente el canal. Esta diferencia hace que las BENZODIAZEPINAS no sean capaces de proporcionar una activaci n superior a la que lograr a el propio GABA lo que explicar a su ndice terap utico superior al de los barbit ricos. Los receptores de GABAa act an como dianas farmacol gicas de distintos compuestos de utilidad cl nica entre los que se encuentran las BZD.

6 El receptor GABAa es un miembro de la familia de receptores asociados a canales i nicos, formados por una combinaci n de subunidades proteicas. Las subunidades se unen formando canales i nicos con selectividad para el ion cloruro. La farmacolog a de un receptor GABA concreto depende de las isoformas de las subunidades proteicas que lo constituye. Se conocen hasta 7 clases distintas de subunidades con m ltiples variantes ( 1- 6, 1- 3, 1- 3, 1- 3, , y ) 5 Se sabe que la mayor a de los receptores GABA est n formados por subunidades, y constituyendo una proteina oligom rica compuesta por 5 unidades (2, 2 y una o ). Parece que la subunidad fijadora de GABA ser a la y la de BZD la. Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepinicos en funcion de la subunidad: Receptores de BENZODIAZEPINAS 1 ( 1) son los que contienen la subunidad 1.

7 Receptores de BENZODIAZEPINAS 2( 2) son los que contienen las subunidades 1, 3 o 5 Investigaciones realizadas hasta el momento proponen que la actividad ansiol tica est mediada por receptores que contienen una subunidad 2, mientras que el efecto sedante y la amnesia anter grada requiere la presencia de la subunidad 1. Subunidad Posibles Implicaciones Alfa 1 Sedaci n, convulsiones, amnesia anterograda Alfa 2 Sensibilidad conductual a cocaina, ansiedad Alfa 4 Convulsiones, terapia electroconvulsiva, s ndrome premenstrual, estres Alfa 6 Control motor Beta 3 Temblor, caminar espasm dico, sensibilidad conductual a cocaina Gamma 2 Convulsiones, ansiedad, caminar anormal Cuadro: Papel de varias subunidades de los receptores de GABA. 6 En resumen, los efectos farmacol gicos de las BENZODIAZEPINAS est n mediados por la activaci n de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiri ndose la activaci n de receptores que contengan la subunidad 1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acci n ansiol tica estar mediada por receptores que contengan la subunidad 2, pero no por receptores que contengan la subunidad 3.

8 Las BZD cl sicas interaccionan de forma indiscriminada con todos los tipos de receptores, por lo que cabe esperar de ellas todo el abanico de efectos. De los derivados utilizados en cl nica en la actualidad s lo el zalepl n y el zolpidem (no tienen estructura benzodiazep nica) tienen una alta selectividad por receptores GABA que contienen la subunidad 1, raz n por la cual ejercen un potente y eficaz efecto hipn tico. 4-CARACTER STICAS FARMACOCIN TICAS Las caracter sticas farmacocin ticas de las BENZODIAZEPINAS van a depender en gran parte de los sustituyentes del anillo principal que determinar n en gran parte su liposolubilidad y metabolismo Absorci n Las BZD se absorben muy bien por via oral. La velocidad de absorci n depende de la liposolubilidad (entre 30 y 240 minutos). El equilibrio plasma/SNC se alcanza rapidamente.

9 Por v a la absorci n es lenta e irregular. En situaciones de emergencia (convulsiones) puede utilizarse la v a intravenosa. Distribuci n Se unen en elevada proporci n (90%) al sitio II de la alb mina humana pero su elevado volumen de distribuci n hace que su desplazamiento de las prote nas no tenga consecuencias pr cticas salvo en ocasiones especiales como en la insuficiencia renal y quemados. Metabolismo Estos f rmacos se metabolizan a nivel microsomal hep tico por oxidaci n, desalquilaci n e hidroxilaci n. Despu s son conjugados con glucur nico o sulfato y posteriormente eliminados por el ri n. 7 A veces los metabolitos hidroxilados y desalquilados son muy activos, algunos de ellos con vidas medias superiores a las del f rmaco original. Algunos autores dividen las BENZODIAZEPINAS seg n su vida media en 3 grupos: de acci n ultracorta, corta y larga.

10 El Consejo de Colegios Farmac uticos propone una divisi n en dos grupos (acci n larga y acci n corta) seg n la semivida plasm tica eficaz sea superior o inferior a 12 horas teniendo en cuenta que se incluyen los metabolitos activos. CARACTERISITCAS FARMACOCIN TICAS Y FARMACODIN MICAS DE LAS BZD Farmaco Semivida plasm tica eficaz (h) tmax (h) Metabolitos activos Absorci n oral Biodisponibilidad oral % Eliminaci n renal % ACCION CORTA Midazolam 1- 3 h 30 min Si Muy r pida 90% 80% Triazolam 2- 4 h 2 h No Muy r pida 99 - 100 % 90% Bentazepam 3-4,5 h 0,65- 1,45 h R pida 86% 80% Brotizolam 5 h 1 h R pida 70% 75% Clotiazepam 5- 6 h 0,5 - 1,5 h No Muy r pida 90% Loprazolam 7- 8 h 1 - 2 h Si R pida 80% 39% Oxazepam 7- 10 h 2 - 3 h No Lenta 90 - 95 % 90% Lormetazepam 10 h 0,5 h Muy r pida 80% 90% Lorazepam 12 h 2 h No Lenta 90% 90% Alprazolam 11- 13 h 1 - 2 h No Muy r pida 80% 80% 8 ACCION LARGA Pinazepam 15- 17 h Si Muy r pida Bromazepam 8- 19 h 1 - 4 h Si Muy r pida 84% 85% Clobazam 20 h 2 h Si Lenta 100% 85% Flunitrazepam 15- 24 h 1 h No Muy r pida 90 - 95 % 81% Clordiazepoxido 7- 28 h 2 - 4 h Si Lenta 100% 90% Nitrazepam 25- 30 h 2 h No R pida 78% 70% Halazepam 15- 35 h Si Lenta Diazepam 15- 60 h 30 - 90 min Si Muy r pida 99% 90% Quazepam 25- 41 h 2 h Si Muy r pida 70% Clorazepato dipot sico 30- 60 h 1 h Si R pida 100% 90% Ketazolam 50- 100 h 3 h Si Lenta Flurazepam 51- 100 h 2,3 h Si Muy r pida 3 - 4 % 98% ANALOGOS BZD Zolpidem 5- 6 h No Lenta Zoplicona 2.