Capítulo 67 FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD …

1 328 Cap tulo 67 FISIOPATOLOG A DE LA ENFERMEDAD RENAL CR NICALuis A. Juncos, Arnaldo Lopez-Ruiz, Luis I. JuncosPalabras claveNefropat a hipertensiva, da o renal progresivo, factores de progresi utilizadasSRAA: Sistema Renina Angiotensina AldosteronaSNS: Sistema Nervioso Simp ticoERC: ENFERMEDAD renal cr nicaIGF-1: Factor de crecimiento insul nico 1 PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas VEGF: Factor de crecimiento v sculo-endotelialTNF : Factor de necrosis tumoral TGF- : Factor de crecimiento transformante PAI-1: Inhibidor del activador del Plasmin genoPPAR- : Receptor activado por el proliferador peroxis mico tipo gamma NF - : Factor nuclear kappa-betaON: xido n tricoMCP-1: prote na quimioatrayente de monocitos tipo 1S ntesis InicialLa insuficiencia renal cr nica es secundaria a la reducci n de la masa renal producida por una variedad de noxas entra las cuales la hipertensi n arterial y la diabetes son etiolog as dominantes.

2 La disminuci n del filtrado glomerular y los cambios compensatorios que lesionan progresivamente la funci n remanente se asocian con factores no modificables (gen tica, edad, sexo) y modificables (h bitos higi nico-diet ticos, hipertensi n, etc.). En este proceso participan factores pro-inflamatorios y vasoactivos as como el sistema nervioso simp tico y fundamentalmente el sistema renina angiotensina. La hipertrofia de las nefronas remanentes y la hiperfiltraci n de prote nas plasm ticas cierran un c rculo vicioso que conduce al fallo renal NUn gran n mero de enfermedades renales, incluyendo la ne-froesclerosis inducida por hipertensi n, afectan al ri n en forma focal dejando indemne una variable proporci n del tejido.

3 Para evitar la acumulaci n de productos metab licos que causan la uremia, las nefronas sobrevivientes asumen la funci n de los glom rulos da ados a trav s de cambios adaptativos que eventual e inexorablemente conducen a su propia destrucci n. La cubeta en la fig. 67-1 es una representaci n esquem -tica de un organismo animal en el que cada d a se incor-poran metabolitos, por ingesti n o s ntesis tisular. Como ejemplo se utiliza la urea, aunque podr a ser el sodio, el potasio, la creatinina, o cualquier otra mol cula que se sin-tetiza o se incorpora regular y diariamente al organismo. En un adulto normal con una ingesta proteica diaria de 1 gramo por kilo de peso corporal, se generan unos 45 gramos de urea que el ri n deber eliminar ( nico rgano capaz de hacerlo).

4 En la fig. 67-1A, 10 grifos en la base de la cuba realizan la excreci n de urea. Para mantener el ba-lance se deben cumplir dos condiciones: 1) cada tubo debe tener un di metro adecuado y 2) el nivel en el tanque debe ser suficiente como para ejercer la presi n necesaria que empuje a la urea a trav s de cada grifo. Este nivel en plasma se denomina carga de filtrado . Cada grifo simboliza un 10% de la funci n renal. Fisiopatolog a de la ENFERMEDAD renal cr nica 329 Imaginemos una ENFERMEDAD renal que destruye el 10% de la funci n (fig. 67-1B). Para poder mantener el balance, el ri n recurre a las dos variables responsables de la excre-ci n del metabolito en el tanque: 1) los grifos (glom rulos) que no est n da ados se agrandan para ejercer menos resis-tencia y 2) el nivel en el tanque aumenta (aumento de carga de filtrado en los grifos remanentes).

5 Esto es precisamente lo que ocurre en la ERC: la uremia se eleva levemente y los glom rulos se hipertrofian anat mica y la fig. 67-1C m s grifos dejan de funcionar (40%). Los remanentes (60%), asumen ahora la excreci n que realizaban los que han sido destruidos. Para mantener el balance, los grifos vuelven a agrandarse (hipertrofia) y tam-bi n sube el nivel en el tanque. Hasta aqu los cambios glomerulares han sido substanciales, raz n por la cual los cambios en el nivel del tanque (nivel de uremia) no han sido importantes todav a. Existe un l mite en la capacidad hipertr fica glomerular y si la ENFERMEDAD continua pro-gresando, se hace necesario intensificar el segundo meca-nismo (elevar los niveles de urea) para mantener el balance.

6 N tese que un paciente con s lo 10% de la funci n renal, excreta la misma cantidad de urea que una persona con funci n normal (fig. 67-2A). La diferencia entre funci n normal y cualquier nivel de fallo renal est en el nivel o carga que se necesita (oferta al glom rulo) para excretar la urea (o cualquier metabolito) y mantener el balance. Ese nivel es cada vez m s alto debido a los l mites en la ca-pacidad hipertrofiante glomerular (fig. 67-2B). Son estas altas cargas de filtrado las principales responsables de las manifestaciones ur micas. El modelo propuesto en la fig. 67-1 y 67-2 se ajusta a la realidad anat mica y funcional del ri n cr nicamente en-fermo en el que se observan nefronas atr ficas junto a nefro-nas anat mica y funcionalmente hipertr ficas.

7 El fen meno no es inocuo e implica elevaci n del flujo sangu neo y de la presi n y permeabilidad capilar glomerular. En este parti-cular, estos cambios hemodin micos glomerulares resultan del balance de las resistencias ejercidas por las arteriolas afe-rentes y eferentes. Por ejemplo, el aumento del tono de la arteriola eferente resulta en un aumento de la presi n capilar glomerular con la consecuente hiperfiltraci n. El resultante hipertr nsito de macromol culas genera hipertrofia, la cual contribuye a la fibrosis progresiva de los glom rulos. (fig. 67-3).1 En diversos modelos experimentales se ha demostra-do que existe correlaci n directa entre presi n glomerular, hipertrofia y progresi n de la ENFERMEDAD renal.

8 Durante la hipertensi n arterial, la hipertrofia y subsecuente fibrosis glomerular responden a la inducci n intrarrenal de factores de crecimiento (IGF-1, PDGF, VEGF), pro-inflamatorios (interleucinas, TNF , TGF- , PAI-1), factores de trans-ABCDF igura 67-1. Representaci n esquem tica del balance corporal de la urea. El panel A representa un ingreso (producci n) de 45 gm de urea. Los grifos en la base de la cubeta eliminan igual cantidad y el nivel en el tanque representa la concentraci n normal de urea. Panel B muestra 1 grifo ocluido. Los tubos (grifos) de salida se hipertrofian y en el tanque (sangre) hay solo un m nimo aumento del nivel. Panel C muestra ahora 4 grifos ocluidos. M s hipertrofia glomerular y un aumento muy moderado del nivel del l quido (urea) en la cubeta permiten mantener el balance.

9 Panel D muestra ahora 6 grifos (60%) ocluidos. Los grifos de salida sanos son s lo 40% y la hipertrofia es m nimna, por lo que el nivel en el tanque se eleva mas Cardiolog aFigura 67-2. La cubeta a la izquierda (A) representa la situaci n en una ENFERMEDAD renal cr nioca avanzada con s lo un 10% de funci n renal. La hipertrofia glomerular ya no compensa la p rdida de funci n renal y la carga de filtrado (nivel en el tanque) es muy alta. La figura a la derecha (B) muestra la relaci n entre uremia y flitrado glomerular. La hipertrofia glomerular permite mantener los niveles de uremia hasta que la funci n ha disminuido mas del 50%. Con menos de 50% de la funci n, la uremia aumenta en forma progresiva. Peque os cambios de funci n cuando la funci n es menos del 20% produce enormes cambios en niveles de urema.

10 ABcripci n (PPAR- , factor NF - ) y p ptidos vasoactivos (angiotensina II, endotelina-1).2 Actualmente, se acepta que los cambios hipertr ficos anteceden el desarrollo de esclero-sis importante destacar que cuando el glom rulo se en-ferma lo hace como unidad; es decir, los t bulos acompa an los cambios. En la medida que cada glom rulo a n indemne aumenta la filtraci n, el t bulo proximal, el asa de Henle y el t bulo distal tambi n aumentan la reabsorci n lo cual se refleja en una reducci n de la fracci n excretada de sodio. En parte esto podr a resultar de la bien demostrada disminu-ci n en la respuesta a los p ptidos natriur ticos. En realidad el mecanismo es aun m s complejo e involucra la activaci n del SRAA, el SNS, el incremento del estr s oxidativo intra-rrenal y la resultante reducci n en la biodisponibilidad de factores citoprotectores como el ON.