Características farmacológicas de los ARA-II. ¿Son …

1 10 CRev Esp Cardiol Supl. 2006;6:10C-24 CINTRODUCCI NEn condiciones fisiol gicas, el sistema renina-angio-tensina-aldosterona (SRAA) desempe a un importan-te papel en la regulaci n de la presi n arterial y de laANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II E INSUFICIENCIA CARDIACAC aracter sticas farmacol gicas de los ARA-II. Son todos iguales?Juan Tamargo, Ricardo Caballero, Ricardo G mez, Luc a N ez, Miguel Vaquero y Eva Delp nDepartamento de Farmacolog a. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Espa : Dr. J. de Farmacolog a. Facultad de Medicina. Universidad Complutense, Madrid. Espa electr nico: hidrosalina. En condiciones patol gicas,la activaci n del SRAA y el aumento de los valores ti-sulares de angiotensina II1-8(A-II) participan en la g -nesis de numerosos procesos cardiovasculares que au-mentan la morbimortalidad del paciente, tales como lahipertensi n arterial (HTA), la hipertrofia cardiaca, elremodelado cardiovascular, la nefropat a diab tica, lacardiopat a isqu mica o la insuficiencia cardiaca y re-nal1-6.

2 Las acciones fisiopatol gicas de la A-II son con-secuencia de su interacci n con receptores espec ficoslocalizados en la superficie de la membrana de las c -Los antagonistas de los receptores AT1de la angio-tensina II (ARA-II) son un grupo de f rmacos que antago-nizan las acciones que la angiotensina II (A-II) ejerce pormediaci n de stos, independientemente de cu l sea suv a de s ntesis. En presencia de un ARA-II, la A-II estimu-la los receptores AT2, produciendo diversas acciones quecontrarrestan aquellas mediadas por los receptores ARA-II han demostrado ser f rmacos antihipertensi-vos efectivos y seguros y, adem s, ejercen efectos be-neficiosos independientes de su acci n antihipertensivaen pacientes con insuficiencia cardiaca, diabetes melli-tus tipo 2 y nefropat as. Sin embargo, existen diferenciasen la estructura qu mica, la afinidad receptiva y las propie-dades farmacodin micas y farmacocin ticas de estos f r-macos.

3 De hecho, recientemente se ha demostrado quelos ARA-II ejercen acciones no relacionadas con el blo-queo de los receptores AT1y que, por tanto, son carac-ter sticas de cada uno de estos f rmacos. En este art cu-lo comparamos el mecanismo de acci n, las acciones,las caracter sticas farmacocin ticas y las reacciones ad-versas de los 7 ARA-II comercializados (candesart n,eprosart n, irbesart n, losart n, olmesart n, telmisart ny valsart n). Existen diferencias farmacol gicas entre losARA-II que sugieren que no podemos hablar de un efec-to de clase. Sin embargo, a n no disponemos de ensayoscl nicos adecuadamente dise ados que comparen susefectos a largo clave:Receptor AT1. Antagonistas de los recep-tores AT1. Hipertensi n. Insuficiencia cardiaca. Diabetesmellitus. Farmacocin Properties of Angiotensin-IIReceptor Antagonists. Do They All Belong to theSame Class of Drugs?

4 Angiotensin-II receptor antagonists or blockers (ARBs)form a class of drugs that block angiotensin-II AT1receptorsand, thereby, any action of angiotensin II mediated by thesereceptors, irrespective of how the angiotensin II originates. Inthe presence of an ARB, angiotensin II can still activate AT2receptors, thereby inducing actions that counteract some ofthe effects mediated by AT1receptor stimulation. ARBs havebeen shown to be effective and safe antihypertensive , their beneficial effects in patients with heart failure,type-2 diabetes and renal insufficiency extend beyondreducing blood pressure. There are differences betweenARBs in chemical structure, receptor affinity, andpharmacodynamic and pharmacokinetic , each ARB induces specific characteristicadditional effects that are not associated with AT1-receptorblockade. This article provides a comparison of themechanisms of action, the main pharmacodynamic andpharmacokinetic properties, the side effects, and the druginteractions of the seven currently available ARBs ( ,candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,telmisartan and valsartan).

5 Although no adequate clinicaltrials have been carried out to compare the long-term effectsof the different ARBs, sufficient pharmacological differencesare known to exist between the various drugs to suggestthat they may not all belong to a single words:AT1receptor. AT1receptor Heart Failure. Diabetes mellitus. 6 Supl. C (semicolor) 15/6/06 12:43 P gina 10 Documento descargado de el 08/03/2015. Copia para uso personal, se proh be la transmisi n de este documento por cualquier medio o diana. Hoy sabemos que existen, al menos, 2 ti-pos de receptores, denominados AT1y AT2. Los recep-tores AT1se distribuyen por todos los tejidos del adul-to, en particular, en el coraz n, los vasos, el ri n, elendotelio y el sistema nervioso central. Los AT2, quepredominan en los tejidos fetales, disminuyen tras elnacimiento y en el adulto sano se encuentran en pe-que as cantidades en el ri n, las adrenales, el cora-z n, el cerebro, el tero y el test culo7.

6 Tambi n se hadescrito la existencia de receptores AT3, activados porla angiotensina III2-8, y receptores AT4, activados por laangiotensina IV3-8en c lulas endoteliales y musculareslisas vasculares, adrenales, el sistema nervioso cen-tral, el coraz n y el ri n2,7. Aunque la funci n de losreceptores AT4no es bien conocida, participan en laregulaci n del flujo cerebral y en procesos de aprendi-zaje2, hallazgo de que las principales acciones fisiopato-l gicas de la A-II est n mediadas mediante la estimula-ci n de los receptores AT1(tabla 1) fue la base para eldesarrollo de f rmacos capaces de bloquear espec fica-mente estos receptores (antagonistas de los receptoresde la angiotensina II [ARA-II])1-4. En los ltimos a os,Tamargo J et al. Caracter sticas farmacol gicas de los ARA-II. Son todos iguales?Rev Esp Cardiol Supl. 2006;6:10C-24C11 CEstimulaci n de los receptores AT1 VasosVasoconstricci n arteriovenosaEstimula la liberaci n de catecolaminas,aldosterona, vasopresina y endotelina-1 Inhibe la expresi n de la NOS3 y laactividad vasodilatadora del NOAumenta la [Ca] intravascularCoraz nAumenta la contractilidad y frecuenciacardiacasAumento de las demandas mioc rdicas deO2 Tono simp ticoAumento del tono simp tico central yperif ricoCanales i nicosAumento de la entrada de Ca a trav s decanales L y TActivaci n/bloqueo de canales de KAcciones centralesAumento del tono simp ticoAumenta la liberaci n de vasopresina,ACTH, prolactina y LHSed y apetito por la salAcciones tr ficas Estimula la proliferaci n y migraci n de lasCMLVA umenta la producci n de matrizextracelular (fibrosis)Activa las cinasas activadas por mit genos(Erks, JNKs, p38)

7 Aumenta la expresi n de factores decrecimiento (PDGF, FGF-, IGF-1 yTGF 1) y de la aldosterona sintasa(CYP11B2)Estimula la angiog nesisHipertrofia, hiperplasia y remodeladocardiovascularAcciones renalesVasoconstricci n (eferente > aferente)Contracci n y proliferaci n mesangialAumenta la reabsorci n tubular proximalde Na y la excreci n de KInhibici n de la secreci n de reninaAcciones proinflamatoriasActiva monocitos/macr fagosInduce la expresi n de COX, NF- B, MCP-1, MC-SF, citocinas (IL-6, TNF- ) ymol culas de adhesi n (VCAM e ICAM)Estimula la actividad NADPH y la oxidaci nde las LDLT rombosisEstimula la expresi n del TF y del PAI-1 Activa las plaquetas y aumenta suagregaci nEstimulaci n de los receptores AT2 Acciones antitr ficasAcciones antiproliferativasInhibici n de la angiog nesis y laproliferaci n celularAumento de la apoptosisActivaci n de colagenasas cardiacasDiferenciaci n celularDiferenciaci n celular fetal y reparaci ntisularVasodilataci nAumento de la s ntesis de NO y cininasAcciones renalesAumento de la reabsorci n tubularproximal de NaInhibici n de la secreci n de reninaDiuresis y natriuresisAcciones centralesVasodilataci n arteriolar cerebralAumento de la conductancia al KLiberaci n de prostaglandinas E2/I2y NOSecreci n de LH y somatostatinaActividad motora e informaci n sensitivaTABLA de la A-II mediados por la estimulaci n de receptores AT1y AT2 ACTH.

8 Hormona adrenocorticotropa; CMLV: c lulas musculares lisas vasculares; COX: ciclooxigenasa; FGF-2: factor de crecimiento fibrobl stico 2; ICAM/VCAM: mol culas deadhesi n endotelial; IGF-1: factor de crecimiento tipo insulina; IL-6: interleucina-6; LDL: lipoprote nas de baja densidad; LH: hormona luteinizante; MCP-1: prote na quimiot c-tica de los monocitos; MC-SF: factor estimulador de las colonias de macr fagos; NADPH: nicotiamida-adenina dinucle tido fosfato; NF- B: factor nuclear kappa B; NO: xidon trico; NOS3: xido n trico sintasa endotelial; PAI-1: inhibidor del activador del plasmin geno; PDGF: factor de crecimiento plaquetario; TF: factor tisular; TGF 1: factor de cre-cimiento transformador beta 1; TNF- : factor de necrosis tumoral cl nicos controlados han demostrado que losARA-II son los f rmacos de elecci n en el tratamientode la HTA, la insuficiencia cardiaca y la nefropat a delos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

9 Sinembargo, ante el n mero progresivamente creciente deARA-II ya comercializados (fig. 1) o en fase de desa-rrollo cl nico cabe preguntarse si existen diferencias en-tre ellos que permitan su selecci n ante un paciente de-terminado. Son muchas las familas de f rmacos (p. ej.,los bloqueadores betaadren rgicos) en las que sus dife-rentes componentes presentan propiedades bien distin-tas. En este art culo, revisaremos las posibles diferen-cias en la potencia, el tipo de bloqueo producido, lasacciones farmacol gicas, las propiedades farmacocin -ticas y el perfil de seguridad de los ARA-II actualmen-te DE ACCI NLos ARA-II producen un bloqueo competitivo y se-lectivo de los receptores AT1, inhibiendo las accionesde la A-II mediadas por stos, independientemente decu l sea su v a de s ntesis. Su afinidad por los recep-Vol. 6 Supl. C (semicolor) 15/6/06 12:43 P gina 11 Documento descargado de el 08/03/2015.

10 Copia para uso personal, se proh be la transmisi n de este documento por cualquier medio o AT1es veces mayor que por losAT2, por lo que a concentraciones fisiol gicas no blo-quean a los AT23,4,8-15. Sin embargo, no inhiben la acti-vidad de la adenilil ciclasa o de la guanilil ciclasa, nibloquean la entrada de Ca a trav s de los canales tipo-L o los receptores alfa y betaadren rgicos, dopamin r-gicos, adenos nicos, seroton rgicos, muscar nicos, his-tamin rgicos, opi ceos o gaba rgicos1,3. Tampocomodifican la vasoconstricci n producida por la vaso-presina (que se inhibe por los inhibidores de la enzimade conversi n de la angiotensina [IECA]), ni la vaso-dilataci n producida por la bradicinina (se potencia porlos IECA).En presencia de un ARA-II, la A-II sintetizada puedeestimular los receptores AT2, que no se encuentran blo-queados y cuya expresi n, adem s, puede haberse in-crementado tras el bloqueo de los receptores AT1( ).