Chapitre II - L'apoptose - uliege.be

1 INTRODUCTION Chapitre II L'apoptose Chapitre II - L'apoptose Le d veloppement harmonieux et la survie de tout organisme multicellulaire r sultent d'un contr le pr cis du nombre de cellules qui le composent gr ce un quilibre entre les ph nom nes de prolif ration et de mort cellulaire. Toutes les cellules ont la capacit de se d truire en activant un programme intrins que dont l'ex cution aboutit une forme de mort cellulaire, L'apoptose (Kerr et al., 1972). L'apoptose est un processus physiologique par lequel des cellules surnum raires ou dysfonctionnelles sont limin es de l'organisme.

2 L'apoptose joue notamment un r le d terminant dans l'embryogen se (par exemple, l'individualisation des doigts), dans certains changements morphologiques (par exemple, la r gression de la queue du t tard et la m tamorphose de certains insectes), dans l'hom ostasie cellulaire, dans l'atrophie (par exemple, les menstruations), dans le fonctionnement et l'hom ostasie du syst me immunitaire (par exemple, l'apprentissage du soi par les lymphocytes), dans la r paration des tissus et dans la r gression des tumeurs. Cependant, le d r glement pathologique du processus d'apoptose ou de son contr le est l'origine de nombreuses maladies comme les cancers, certains d sordres immuns, les maladies neuro-d g n ratives (Alzheimer, Parkinson), les maladies cardio-vasculaires (infarctus), le sida (caract ris par la disparition des lymphocytes T CD4+).

3 Plusieurs tudes sugg rent qu'un d r glement du processus apoptotique est galement la base de maladies inflammatoires comme l'asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), la maladie de Crohn, l'arthrite rhumato de, etc. Historique Le mot apoptose provient d'une locution grecque signifiant "chute des feuilles" et tait d j utilis e par Hippocrate de Kos (460-377 av. ) pour d crire la d composition post-mortem des corps ("chute des os"). L'int r t accord l' tude du processus de mort cellulaire date de plus d'un si cle.

4 En 1842, le naturaliste Carl Vogt d crit pour la premi re fois un processus de mort cellulaire en observant la mort des cellules notochordales et cartilagineuses au cours du d veloppement embryonnaire (Vogt, 1842). En 1885, Walter Flemming d crit la fragmentation et la disparition progressive des noyaux et cytoplasmes de cellules pith liales de follicules ovariens en r gression (Flemming, 1885). En 1951, Alfred Glucksmann met l'hypoth se que cette "mort cellulaire" programm e se produirait des moments bien pr cis du d veloppement d'un organisme (Glucksmann, 1951).

5 C'est enfin en 1972 que John Kerr, Andrew Wyllie et Alastair Curie introduisent le mot "apoptose" pour d signer un mod le de mort cellulaire nouvellement observ , en opposition au mod le de la n crose d j connu l' poque. Alors que la n crose est un ph nom ne passif faisant suite . une agression ext rieure, la mort par apoptose est un processus actif, organis temporellement, au cours duquel la cellule exprime un ensemble de g nes entra nant des modifications morphologiques, biochimiques et structurales aboutissant . sa destruction "sans traces" et compl te (Kerr et al.)

6 , 1972). Enfin, c'est au cours des 30 derni res ann es, et gr ce notamment aux recherches men es par John Sulston, Sydney Brenner et Robert Horvitz sur le d veloppement du n matode Caenorhalbditis elegans, que le programme g n tique et mol culaire associ au d clenchement et la transduction du signal apoptotique a t d chiffr . John Sulston, Sydney Brenner et Robert Horvitz ont re u le prix 18. INTRODUCTION Chapitre II L'apoptose A Cellule normale a d b Corps apoptotique e c N crose Apoptose B. Cellule vivante Cellule apoptotique 10 m Figure 3.

7 Caract ristiques morphologiques de L'apoptose et de la n crose. A. Sch ma comparatif entre le processus d'apoptose (a, condensation de l'ADN, dislocation des organites ; b, bourgeonnement de la membrane plasmique et formation des corps apoptotiques ; c, phagocytose des corps apoptotiques) et le processus de n crose (d, dislocation de la membrane plasmique ; e, lib ration dans le milieu environnant du contenu cellulaire potentiellement inflammatoire). B. Photographie par microscopie lectronique . balayage de cellules de sarcome de souris vivantes (couvertes de microvillosit s) et en apoptose (d composition en corps apoptotiques) (d'apr s Webb et al.)

8 ,1997). 19. INTRODUCTION Chapitre II L'apoptose Nobel de M decine et Physiologie en 2002, couronnant l'importance de leurs d couvertes (Peter et al., 1997 ; Kerr, 2002. ; Lendahl et Orrenius, 2002 ; Vaux, 2002). Caract ristiques de L'apoptose En d pit de la diversit des signaux de mort, toutes les cellules engag es dans le processus apoptotique montrent des modifications morphologiques et biochimiques similaires, sugg rant l'existence d'une phase de d gradation commune . tous les types cellulaires. Les stigmates morphologiques Lorsqu'une cellule entre en apoptose, les premiers v nements morphologiques observables sont la s gr gation de la chromatine la p riph rie de l'enveloppe nucl aire, la condensation du cytoplasme et la formation d'invaginations des membranes plasmiques et nucl aires, donnant un aspect de bourgeon la surface membranaire p riph rique.

9 L' volution des invaginations membranaires aboutit la fragmentation de la cellule en corps apoptotiques, v sicules membranaires contenant le cytoplasme et les organites d grad s (Kerr et al., 1972). In vivo, les corps apoptotiques sont rapidement phagocyt s principalement par les macrophages ou les cellules voisines. Ce processus de phagocytose rapide emp che la lib ration du cytoplasme de la cellule apoptotique dans le milieu environnant et vite ainsi toute r action inflammatoire (phase n crose secondaire). Contrairement L'apoptose , la n crose, consid r e comme une mort cellulaire non coordonn e, est caract ris e par une modification de la perm abilit membranaire entra nant une dilatation du cytoplasme et des organites ; la cellule se gorge d'eau.

10 Dans le cas d'une n crose, la chromatine nucl aire flocule et la synth se prot ique diminue. La rupture des membranes conduit la lib ration dans le milieu environnant du contenu cytoplasmique, d clenchant une r action inflammatoire (Allen et al., 1997). La figure 3 mod lise les diff rents changements morphologiques d'une cellule associ s aux processus d''apoptose et de n crose. Les stigmates biochimiques De nombreux changements biochimiques sont observ s dans les cellules apoptotiques : - Modification des flux calciques responsables de l'activation de nombreuses enzymes, dont les nucl ases qui induisent la fragmentation de l'ADN (Ucker et al.)