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1 CINETICA DEL HIERRO . ENFOQUE FISIOL GICO. Y. SUS IMPLICANCIAS FISIOPATOL GICAS. Por qu Marte luce rojo en el cielo de la noche? La respuesta, por supuesto, tiene que ver con HIERRO En la g nesis del sistema solar, la energ a estelar se originaba de la fusi n de dos n cleos livianos que se combinaban para formar un n cleo m s pesado en una reacci n termonuclear. Lagoon Nebula, an example of a supernova, by the time to blow up Este fen meno se conoce como nucleos ntesis, el mecanismo por el cual la fusi n de 4 n cleos de Hidr geno hacen un n cleo de Helio-4, desarrollando as la gran masa de energ a que actualmente libera nuestro Sol. Sin embargo . El proceso nucleosint tico no termina con el Helio, ya que n cleos m s grandes tambi n se pueden fusionar en estrellas brillantes que a su vez dar n origen a elementos m s pesados.

2 El final de la cadena nuclear de quemado se define por la formaci n de HIERRO elemental, que es una estructura nuclear particularmente estable. Composici n y capas de una estrella: Debido a que la s ntesis de la fusi n nuclear de elementos que son m s pesados que el HIERRO en realidad consumen energ a en lugar de liberarla, para el momento en el que una estrella form . un n cleo de HIERRO , ya se hubo apagado. Ya que la materia de las estrellas termina formando a los planetas, el HIERRO es abundante en la Tierra. xido de HIERRO Fe (6%). Q. Fe-Ni (>95%). HIERRO met lico derretido g Fe (96%). Fe (<4%). Marte nunca consigui temperaturas lo suficientemente altas como la Tierra como para derretir el xido de HIERRO hacia su centro.

3 Como consecuencia, Marte tiene proporcionalmente m s xido de HIERRO en las capas m s superficiales de su corteza, dando origen a su particular color rojizo. Entonces, Yav form al hombre del polvo de la tierra, y sopl en sus narices aliento de vida, y existi el hombre con aliento y vida. G n 2,7. El HIERRO es igualmente de abundante tanto en la tierra como en el Hombre Es el metal de transici n m s abundante en el organismo, siendo un nutriente esencial requerido por cada c lula de la econom a. Una caracter stica esencial del HIERRO es su capacidad de pasar del estado ferroso (reducido) al f rrico (oxidado) y viceversa. Este ciclado reversible redox lo convierte cuantitativamente en el elemento catal tico m s importante en la enzimolog a humana, con roles cruciales en la fosforilaci n oxidativa, el metabolismo oxidativo, el crecimiento celular, el transporte y el almacenamiento de ox geno, xido n trico y mon xido de carbono, el metabolismo del m sculo y los mecanismos de defensa.

4 El HIERRO juega un papel fundamental en las respuestas del hombre a los agentes infecciosos. Muchas prote nas de defensa, como la lactoferrina, la siderocalcina o lipocalina-2, secuestran HIERRO en los tejidos infectados y se disminuye la disponibilidad del mismo para las bacterias. A nivel sist mico, la hipoferremia se ve en forma temprana durante una infecci n, y si se prolonga, conlleva a la anemia propia de la inflamaci n (anemia de las enfermedades cr nicas). A pesar de la abundancia del HIERRO en la naturaleza y en el cuerpo humano, su absorci n, transporte, almacenamiento y excreci n est n finamente regulados. El adulto contiene aproximadamente 4 g de HIERRO 2 g est n en la hemoglobina 1 g en dep sitos tisulares (h gado).

5 1 g en mioglobina y otras prote nas). El pool l bil de HIERRO contiene s lo 70 mg de HIERRO Dieta: 10-20 mg/d a 1-2 mg de HIERRO se pierden por d a 1-2 mg de HIERRO de absorben por d a Aproximadamente 20mg de HIERRO se reciclan diariamente por hemocateresis a trav s de los macr fagos. Eritrocitos = 120 d as 1% de los eritrocitos se reciclan por d a Himmelfarb J. JASN 2007; 18:379-381. Entonces: Por qu el HIERRO est tan precisamente regulado en el hombre? CONSUMO DE OX GENO. Fe+++ Radical libre Peroxidaci n lip dica, oxidaci n de Oxidaci n bimolecular O2=. ADN, prote nas El secuestro de HIERRO por medio de la Transferrina y la Ferritina y las prote nas reguladoras, llevan a prevenir la toxicidad de la qu mica de los radicales libres que es catalizada por el HIERRO libre La absorci n,el reciclado y el movimiento del HIERRO de y hacia sus dep sitos est sujeto a regulaci n por tres mayores influencias: Estado sist mico del HIERRO (regulador de los dep sitos).

6 Requerimientos eritropoy ticos del HIERRO (regulador eritropoy tico). Efectos patol gicos de la inflamaci n (regulador inflamatorio). FERROPORTINA ? HEPCIDINA TRANSFERRINA. FERRITINA. H+. t1/2: 2 d as Mackenzie B. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:G981-G986. FERRITINA. FERRITINA. Principal mol cula de almacenamiento de HIERRO en forma segura, soluble y regulable Soluciona el riesgo de oxidaci n H. 4500 tomos de HIERRO L. 8nm 450,000- 800,000 Dalton Hemosiderina: la forma condensada de Ferritina En todas las c lulas Fe ++. Fe+++. Fe ++. En una respuesta de fase aguda, las citoquinas pro-inflamatorias IL-1, TNF-alfa aumentan la s ntesis de las subunidades H y L de la superficie de la ferritina y permitiendo la entrada de HIERRO a la prote na y su almacenamiento intracelular.

7 As grandes cantidades de ferritina almacenan HIERRO y protegen al individuo de una peor infecci n, ya que el mismo es materia prima para las bacterias. La hiperferrinitemia inducida por la inflamaci n puede resultar entonces en una deficiencia funcional de HIERRO , que puede resultar til en una inflamaci n aguda, pero da ina en una inflamaci n cr nica, llevando a una inflamaci n cr nica. Ferritina No es una mol cula de transporte Transferrina Ferritina tisular cumple funci n de almacenamiento Ferritina s rica .??? Pero es la fracci n que dosamos!! Se cree que la ferritina s rica proviene de un leakage celular, facilitado por la inflamaci n leakage h gado La ferritina s rica NO tiene HIERRO !!! Kalantar-Zadeh K, CJASN 2006;1:S9-18.

8 FERROPORTINA. PROTE NA DE MEMBRANA MULTIPASO. MOLECULA EXPORTADORA DE HIERRO . UNICO EFLUJO CELULAR DE HIERRO . Transferrina Fe++. Ferroportina Fe+++. FERRITINA. DUODENO, MACR FAGOS, H GADO, PLACENTA. Macr fago HEPCIDINA. HEPCIDINA. La Hepcidina es un p ptido de 25 aa sintetizado y secretado por el h gado en respuesta a la sobrecarga de HIERRO y a la inflamaci n. La Hepcidina produce Hipoferremia. La Hepcidina controla la distribuci n del HIERRO : Baja Hepcidina produce sobrecarga hep tica de HIERRO . la Hepcidina se excreta por v a renal La Hepcidina regula la exportaci n celular de HIERRO al unirse a la ferroportina en la superficie celular, impidiendo la capacidad de las c lulas de exportar HIERRO . Esto conlleva a niveles disminu dos de HIERRO extracelular.

9 Ganz T. JASN 2007; 18: 394-400. SOBRECARGA DE HIERRO . ++. INFLAMACI N. CARGA DE HIERRO INTRAVENOSO. ++. -- -- BLOQUEO DE LA ABSORCI N. DE HIERRO AL UNIRSE. A LA FERROPORTINA. ERITROPOYESIS. ANEMIA INTERNALIZACI N Y DEGRADACI N. DE LA FERROPORTINA. SE SUPRIME LA EXPORTACI N DE HIERRO . FERROPORTINA. CANAL DE EFLUJO DE HIERRO CELULAR. PRESENTE EN DUODENO, MACR FAGOS, H GADO. REGULADO POR LA HEPCIDINA. RECEPTOR DE LA HEPCIDINA. La Transferrina es una prote na transportadora de HIERRO que se une firmemente al HIERRO y protege a los tejidos de la toxicidad por HIERRO . La mol cula tiene dos sitios de uni n al HIERRO en estado f rrico (Fe3+). iron. Cuando est vac a se denomina apotransferrina. La capacidad total de uni n al HIERRO de la transferrina es limitado.

10 En estados de sobrecarga de HIERRO la transferrina se satura y el HIERRO liberado de las c lulas (macr fagos, enterocitos) se unir n a otras prote nas para conformar la NTBI. Las c lulas pueden controlar su captaci n de HIERRO de la Transferrina circulante (arriba) al regular el n mero de receptores de Transferrina (abajo). Casi todas las c lulas tienen receptores de Transferrina, sobre todos en hepatocitos, eritroblastos y c lulas con alto ndice mit tico. H+. t1/2: 2 d as Mackenzie B. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:G981-G986. Figure 2. The Transferrin Cycle. Iron-laden transferrin (Fe2-Tf) binds to transferrin receptors (TfR) on the surface of erythroid precursors. These complexes localize to clathrin-coated pits, which invaginate to form specialized A proton pump decreases the pH within the endosomes, leading to conformational changes in proteins that result in the release of iron from transferrin.