Das Inspektionsprogramm der FDA Das …

1 Das Inspektionsprogramm der FDA - Warum und wann wird inspiziert? Organisation der Beh rde- Unterschiede zum deutschen System GCP Sem RdI 0709 DrSt. US Government Hierarchy President Department of Health & Human Services Public Health Service Food & Drug Administration (FDA). GCP Sem RdI 0709 DrSt. FDA Mission: Protect Public Health The FDA is responsible for protecting the public health by assuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological products, medical devices, our nation's food supply, cosmetics, and products that emit radiation. GCP Sem RdI 0709 DrSt. FDA Mission: Protect Public Health The FDA is also responsible for advancing the public health by helping to speed innovations that make medicines and foods more effective, safer, and more affordable; and helping the public get the accurate, science-based information they need to use medicines and foods to improve their health.

2 GCP Sem RdI 0709 DrSt. FDA Centers / Offices Center for - Biologic Evaluation and Research (CBER). - Devices and Radiological Health (CDRH). - Drug Evaluation and Research (CDER). - Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN). - Veterinary Medicine (CVM). - National Center for Toxicological Research (NCTR). - Office of the Commissioner (OC). -Office Office of Regulatory Affairs (ORA). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Zulassungs- Zulassungs- und berwachungsbeh . berwachungsbeh rden USA - Deutschland: Unterschiede US System Deutsches System FDA Bundesoberbeh rde Landesbeh rde (BfArM/PEI) (Regierungspr sidium). Pr ft Unterlagen einer klinischen Pr fung Pr ft Genehmigungs- Erh lt Anzeige eines (IND), erh lt Meldung ber beteiligte antrag einer klinischen Pr fzentrums Pr fzentren Pr fung Pr ft Zulassungsantrag Pr ft Zulassungsantrag ------- Inspiziert Sponsor und Pr fzentren Inspiziert Sponsor und Inspiziert Sponsor und Pr fzentren im Pr fzentren w hrend die Zulassungsverfahren Studie l uft (Studien sind (Routineinspektion, abgeschlossen) getriggerte Inspektion ).

3 GCP Sem RdI 0709 DrSt. Inspection Planning at the FDA. When does the FDA come? After submission of the application dossier Suggestion by CBER/CDER after (IND) review Suggestion by other official institutions (e. g. NIH). Suggestion by IRB. Suggestion by Sponsor Complaints of a study participant Media request GCP Sem RdI 0709 DrSt. Inspection Planning at the FDA. Center (CDER, CBER, CDRH): Issues the assignment to conduct an inspection Division of Field Investigators (Rockville, Maryland, FDA's headquarters): coordinates activities of FDA District Offices 20 District Offices: assignment to a field investigator (= inspector). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Inspection Planning at the FDA. How does the FDA select sites? sites? High Enroller ;. Clear goal of CBER: Selected sites should represent 50 % of the enrolled patients, if possible.

4 Suspicious data;. e. g. less AEs compared to other sites or exclusion of many patients from the analysis. Previous experiences with inspections of sites Factor X. GCP Sem RdI 0709 DrSt. Inspection Documents 1. At the beginning of inspection: Accept Notice of Inspection (FDA Form 482). - not applicable outside of US. 2. At the end of inspection: Form 483, if deviations from regulations are observed. Deviations from guidelines do not warrant inclusions on the FDA 483, however, they should be discussed with management and documented in the EIR. GCP Sem RdI 0709 DrSt. Inspection Documents 3. Establishment Inspection Report (EIR). submitted to center (e. g. CBER); for review and signature publicly available via FOI act. EIR classification NAI (no response). (done by District Branch VAI (voluntary response).)

5 Confirmed by Center) OAI (formal response required). In case of OAI. a) issuance of a warning letter b) informing the sponsor about conclusions 4. Letter to investigator (e. g. warning letter). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Types and Characteristics of FDA GCP . GCP . Inspections Type Reason for Inspections Duration Conducted by Compliance ProgramGuidance Manual Study oriented Clinical data submitted to FDA in marketing 2 3 days Field investigator Clinical Investig. inspection applications ( ). Investigator oriented Requested e. g. by reviewing center; > 3 days Field investigator & FDA headquarter Clinical Investig. inspection (formerly extension of study oriented inspection; scientist ( ). for cause ) complaint by patient, sponsor International clinical Foreign clinical data submitted to FDA 3 5 days Specially trained field investigator Clinical Investig.

6 Sites inspection usually with FDA headquarter ( ). scientist or reviewing headquarter scientist Sponsor1, Monitor, Routine questions or problems noted during Variable Variable Sponsors, CROs and CROinspection a center's reviewof marketing applications Monitors ( ). 1 or questions arising froman inspection of a Drug Surveillance is regularly inspected during clinical site GMP inspections Central Laboratory Questions/problems noted during Center's 2 3 days Field investigator & FDA headquarter In vivo bioequivalence (Clinical Laboratory) review of marketing application scientist ( ). Good Laboratory Practice (Non-Clinical Laboratories). ( ). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Rechtliche Grundlagen f . f r eine Inspektion der FDA im Ausland GCP Sem RdI 0709 DrSt. 21 CFR : Foreign clinical studies not conducted under an IND.

7 Describes the criteria for acceptance by FDA of foreign clinical studies not conducted under an approval of a new drug .. based solely on foreign clinical data is governed by 21 CFR : Foreign data. An application based solely on foreign clinical data .. may be approved if: (3) the data may be considered valid without the need for an on-site inspection by FDA or, if FDA considers such an inspection to be necessary, FDA is able to validate the data through an on- on-site inspection or other appropriate means. Failure of an application to meet any of these criteria will result in the application not being approvable based on the foreign data alone. GCP Sem RdI 0709 DrSt. Investigational New Drug Application = IND. muss eingereicht werden bevor eine Studie beginnen kann alle beteiligten Studienzentren werden der FDA.

8 Gemeldet auch Zentren au erhalb USA m ssen dann nach US. Regularien arbeiten man spricht dann von einer IND Studie . auch bei non-IND Studien gehen Inspektoren h ufig von US Regularien aus GCP Sem RdI 0709 DrSt. Fallbeispiel Organisation und Ablauf einer FDA Inspektion an einer Uni-Klinik in Deutschland GCP Sem RdI 0709 DrSt. Studienbeschreibung Design: multizentrisch, multinational, offen, kontrolliert Dauer: September 1999 April 2002. 356 Patienten in Europa, Amerika, Asien Non-IND Studie , Indiaktionserweiterung GCP Sem RdI 0709 DrSt. Zeitlicher Ablauf 2005.. 2005.. Einreichung der Zulassungsunterlagen bei FDA. 2005.. 2005.. Ank . Ank ndigung der FDA Inspektion;. Terminvorschlag 21. 25. Nov Canada, Deutschland .. Mailing mit der FDA zu Studienunterlagen, Pr ferverf gbarkeit, Accomodation and Transport 14.

9 05 Vorbereitung der Pr fzentren durch Sponsor . FDA Inspektion: Inspektion: Form 483 an einem Zentrum 24. Feb .. Dankesschreiben der FDA an Pr fer 2006 Approvable Approvable letter . letter von FDA. GCP Sem RdI 0709 DrSt. Probleme im Vorfeld Durchf hrung der Studie durch eine cooperative Gruppe mit eigenen Regeln Monitoring vollst ndig durch eine CRO. Audits des PU hatten im Vorfeld Qualit tsprobleme ergeben GCP Sem RdI 0709 DrSt. Vorbereitung beim Sponsor Inspektions-Vorbereitungsteam: Qualit tsmanager, Researchmanager mit CRA und Sekret rin Besprechung zur Festlegung der Verant- wortlichkeiten und Verteilung spezifischer Aufgaben. Intensiver Informationsaustausch mit Corporate Team und MQA. GCP Sem RdI 0709 DrSt. Vorbereitung beim Sponsor Sichten der Monitoring Dokumentation. Zentrale Sammlung aller Informationen zur Studie bzw.

10 Zu den Daten, die der FDA im Vorfeld der Inspektion zur Verf gung gestellt wurden. Logistische Vorbereitung (Dolmetscher, Reisen, Unterbringung des Inspectors). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Vorbereitung am Pr . Pr fzentrum Pr inspectionvisits bei den Zentren mit Nachbereitung. R umlichkeiten kl ren: Arbeitsraum f r Inspektoren, Kopierer. Sicherstellen, da alle Krankenakten verf gbar sind. Durchsicht der Source Data und Markierung der wichtigen Fundstellen . Terminvereinbarung mit zus tzlichen Stellen (Apotheke etc). GCP Sem RdI 0709 DrSt. Vorbereitung am Pr . Pr fzentrum Vorgehensweise der FDA-Inspektoren erl utern. Rollen der Inspektionsteilnehmer kl ren: Pr fer ist Hauptansprechpartner f r FDA Inspektoren. Information der Mitarbeiter am Zentrum ber Ablauf der Inspektion und US-Regularien.