Transcription of Dermocorticoïdes - AllergoLyon
1 Dermocortico desB. Lebrun-Vignes, O. ChosidowLes dermocortico des ont transform la th rapeutique dermatologique depuis le d but de l utilisationtopique de l hydrocortisone dans les ann es 1950. Des compos s d riv s plus puissants ont ensuite t synth tis s et les indications des dermocortico des se sont multipli es. Il existe actuellement une vingtainede mol cules diff rentes qui sont class es suivant leur activit anti-inflammatoire. De nombreusespathologies cutan es, en particulier inflammatoires ou tumorales, sont sensibles aux dermocortico le but de minimiser le risque d effets ind sirables locaux ou syst miques, leur utilisation doitrespecter des r gles prenant en compte la dermatose trait e et sa localisation, ainsi que lescaract ristiques du patient.
2 Le choix du dermocortico de (niveau d activit , excipient), son moded application (technique, rythme d application) et l information du patient et/ou de son entouragepermettent d obtenir un rapport b n fice/risque optimal. 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits r serv cl s :Dermocortico des ; Cortico des locaux ; Corticost ro des ; Corticoth rapie locale cutan e ;Dermatite atopiquePlan Introduction1 Principaux m canismes d action des glucocortico des2R cepteur aux glucocortico des2 Action directe du r cepteur activ sur la transcription2 Action indirecte sur la transcription, par l interm diairedes facteurs de transcription2 Effets non g nomiques2 Facteurs de variabilit de la r ponse th rapeutique et des effetsind sirables2 Propri t s pharmacodynamiques des glucocortico des2 Activit l chelon mol culaire2 Activit l chelon cellulaire2 Propri t s utilis es et observ es en th rapeutique2 Activit s des mol cules plus r centes3 Classification4 Pharmacocin tique4 Biodisponibilit cutan e4 Effet r servoir4 Modalit s d utilisation des dermocortico des6 Choix du niveau d activit du dermocortico de6 Quantification des dermocortico des6 Technique et rythme d application7 Modalit s de prescription7 Indications7 Dermatite atopique7 Psoriasis8 Pemphigo de bulleuse9 Contre-indications9 Effets ind sirables9 Effets ind sirables
3 Locaux9 Effets ind sirables syst miques9 Allergie de contact9 Risques de l utilisation des dermocortico des chez la femmeenceinte10 Surveillance du traitement10 Associations10 Pr parations magistrales10 IntroductionLes dermocortico des ont t utilis s en dermatologie partirdes ann es 1950, poque laquelle Sulzberger d couvre l effica-cit de l hydrocortisone en application locale dans certainespathologies cutan es inflammatoires ou prolif ratives[1]. Desmodifications chimiques ont ensuite t apport es l hydrocor-tisone pour am liorer la s lectivit , la biodisponibilit etl efficacit de la mol cule[2].De nombreuses pathologies dermatologiques inflammatoires,dysimmunitaires ou tumorales sont sensibles aux dermocorti-co des. Mais leur utilisation abusive des premi res ann es aconduit des effets ind sirables s v res, en particulier chezl enfant, responsables d une appr hension persistante desprescripteurs et des malades vis- -vis de ces m dicaments.
4 Cettev ritable phobie ressentie par les malades ou leur entourageconduit fr quemment une mauvaise observance du traite-ment, responsable d chec th rapeutique[3]. Cette mauvaiser putation des dermocortico des n a pas lieu d tre car cesm dicaments ont r volutionn la prise en charge de nombreu-ses dermatoses comme la dermatite atopique. Leur utilisation 98-900-A-101 Dermatologie 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits r serv s. - Document t l charg le 16/02/2014 par Claude Bernard Universite (19411)doit cependant respecter des r gles qui permettent dansl immense majorit des cas d viter les effets ind sirables. Lesconditions d utilisation doivent tre clairement expliqu es aupatient et/ou son entourage, en s assurant au fil des consulta-tions qu elles ont t comprises et respect es.
5 Principaux m canismes d actiondes glucocortico des[2, 4-13]Quelle que soit leur voie d administration, l activit desglucocortico des passe principalement par l activation d unr cepteur sp cifique, qui permet ensuite l activation ou l inhibi-tion de nombreux g nes cepteur aux glucocortico desLe glucocortico de traverse la membrane cellulaire pardiffusion passive et se lie ensuite un r cepteur sp cifiqueintracytoplasmique. Ce r cepteur appartient la superfamilledes r cepteurs aux st ro des. Le r cepteur aux glucocortico descomprend trois domaines fonctionnels majeurs, qui sont deN-terminal en C-terminal : le domaine d activation du g ne (ou de r gulation transcrip-tionnelle), galement appel domaine immunog nique enraison de ses propri t s antig niques ; le domaine de liaison l acide d soxyribonucl ique (ADN)(au niveau desglucocorticoid-response elements[GRE]) ; le domaine de liaison au ligand (c est- -dire au gluco-cortico de).
6 Le r cepteur aux glucocortico des est ubiquitaire, mais sadensit varie selon la cellule et la concentration en cortico est pr sent dans le cytosol sous forme inactiv e par liaison un complexe prot ique comportant les deux sous-unit s de laheat-shock proteinHSP 90 (prot ine de choc thermique) et uneprot ine de la famille des immunophilines appel e p59 (prot i-nes fixant des immunosuppresseurs de la famille de la ciclospo-rine ou du FK 506 et de la rapamycine).La liaison du glucocortico de sur le r cepteur va provoquer ladissociation du complexe prot ique, et l ensemble ligand-r cepteur, formant la forme activ e du r cepteur, subit unetranslocation (migration) nucl directe du r cepteur activ sur la transcriptionDans le noyau, le r cepteur activ change de configurationgr ce la formation de dim res, lui permettant d interagir avecl ADN au niveau de sites sp cifiques de deux types : les GRE, sur lesquels le r cepteur activ exerce une activationde la transcription, conduisant une augmentation de laproduction de prot ines anti-inflammatoires (lipocortine-1 ou annexine-1, interleukine 10, prot ine IjB).
7 Les nGRE, sites de liaison n gatifs conduisant au contraire une inhibition de transcription de certains g nes par r gula-tion n gative directe, responsable d une diminution deproduction de prot ines comme certaines k ratines[8]ou lapropiom lanocortine[12].Action indirecte sur la transcription, parl interm diaire des facteurs de transcriptionLe principal m canisme responsable des effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur des glucocortico des n estpas li l interaction directe avec un GRE mais passe par uneinteraction avec des prot ines de r gulation transcriptionnelles,appel es facteurs de transcription. Les glucocortico des inhibenten particulier l action des facteurs de transcriptionactivatorprotein-1(AP-1) etnuclear factor-kappa B(NF-jB).
8 AP-1 : sa fonction principale est d activer l expression demultiples g nes comme ceux de cytokines et de collag interagissant directement avec le facteur AP-1, le complexeglucocortico de-r cepteur va emp cher sa fixation sur ses sitesde liaison et ainsi inhiber la synth se des cytokines et descollag nases cibles . Pour d autres g nes, le site de liaisondu facteur AP-1 est voisin de GRE. La fixation du complexeglucocortico de-r cepteur sur les GRE entra ne un encombre-ment st rique emp chant l interaction du facteur AP-1 avecson site de liaison. NF-jB : il est consid r comme un r gulateur essentiel desg nes impliqu s dans la r ponse l infection, l inflamma-tion et au stress. Il existe sous forme inactive dans le cyto-plasme, coupl une des sept prot ines inhibitrices IjB quiemp che son entr e dans le noyau.
9 NF-jB est activ parphosphorylation puis d gradation de IjB, lui permettant demigrer sous forme libre dans le noyau o il va se fixer surune r gion sp cifique d ADN. Cette fixation conduit laproduction d acide ribonucl ique messager (ARNm) l origined une synth se prot ique. Les glucocortico des inhiberaientl action de NF-jB par deux m canismes :Cactivation de la transcription du g ne de IjB,Cinteraction directe entre le complexe glucocortico de-r cepteur et une sous-unit de autres facteurs de transcription comme p53 etsignaltransducers and activators of transcription(STAT) interagissent galement avec les glucocortico non g nomiquesEn dehors des effets sur la transcription d crits ci-dessus, lesglucocortico des ont galement des effets non g nomiques viale r cepteur cytosolique ou via un r cepteur de variabilit de la r ponseth rapeutique et des effets ind sirablesLa variabilit interindividuelle observ e aussi bien dans lar ponse th rapeutique que dans l apparition des effets ind sira-bles est multifactorielle.
10 La description d un polymorphismeg n tique concernant le g ne du r cepteur aux glucocortico despourrait tre un facteur de variabilit important, expliquant soitune hypersensibilit , soit une hyposensibilit du r cepteur apr sfixation du glucocortico de[14]. Propri t s pharmacodynamiquesdes glucocortico des[4-12, 15]Activit l chelon mol culaireLes glucocortico des ont une action inhibitrice ou activatricesur la transcription de nombreux g nes, rendant compte depropri t s pharmacodynamiques non s lectives (Tableau 1)[16].Activit l chelon cellulaireCellules sanguines de la lign e blancheL action des glucocortico des sur les cellules de la lign eblanche est synth tis e dans leTableau cellulesL action des glucocortico des sur les cellules endoth liales etles fibroblastes est synth tis e dans leTableau t s utilis es et observ esen th rapeutiquePropri t s anti-inflammatoiresCette activit est la plus utile en pratique clinique.
