Diagnostik und antivirale Therapie von Herpes-simplex ...

1 MIKROBIOLOGE 2014 151 BERSICHT Diagnostik und antivirale Therapie von Herpes-simplex - virus -Infektionen A. Sauerbrei Institut f r Virologie und antivirale Therapie , Universit tsklinikum Jena, Konsiliarlabor f r HSV und VZV Diese bersicht wurde im Rahmen der Aufgaben der Kommission f r antivirale Therapie der Gesell-schaft f r Virologie und der Deutschen Vereinigung zur Bek mpfung der Viruskrankheiten erstellt. , Epidemiologie und InfektionVirus. Das Herpes-simplex - virus (HSV) ist ein umh ll-tes, wenig umweltresistentes DNA- virus mit einer Gr e von 150-200 nm. Das doppelstr ngige DNA-Genom be-sitzt 152 kb und kodiert f r mehr als 70 Proteine. Das Nukleokapsid besteht aus 162 Kapsomeren (ca. 100 nm). Die Replikation der Herpesviren ist ein komplexer kas-kadenartig regulierter Prozess, bei dem sequentiell -, - und -Gene des virus exprimiert werden und der im We-sentlichen im Zellkern abl uft.

2 Es existieren zwei Typen: HSV-1 (humanes Herpesvirus 1, HHV-1) und HSV-2 (humanes Herpesvirus 2, HHV-2). Die DNA-Sequenzhomologie zwischen den beiden Typen betr gt ca. 85%. Typspezifische Epitope finden sich auf den Oberfl chen-Glykoproteinen gG (HSV-1 und HSV-2) und gC (HSV-1). Epidemiologie. Die nur beim Menschen nat rlich vor-kommenden Infektionserreger HSV-1 und HSV-2 sind weltweit verbreitet. Die bertragung erfolgt durch Schleimhaut-/Hautkontakt. Wichtigste Quelle f r Prim -rinfektionen mit HSV-1 sind der rekurrente herpes labi-alis sowie asymptomatische Virusausscheidungen ber den Speichel. Die Durchseuchung mit HSV-1 beginnt schon im fr hen Kindesalter. Herpes-simplex - virus Typ 1 kann auch durch Sexualkontakt bertragen werden, die entscheidende Rolle spielt hier jedoch das HSV-2, dessen Durchseuchung damit deutlich sp ter beginnt.

3 Risiko-gruppen sind junge sexuell aktive Menschen mit h ufi-gem Partnerwechsel, Prostituierte und Homosexuelle ohne Gebrauch von Kondomen. Neugeborene werden in der Regel ber den Geburtstrakt bei klinisch manifester oder asymptomatischer m tterlicher Infektion infiziert. Ein hohes Risiko f r schwere Infektionen haben Neuge-borene, deren M tter in der Sp tschwangerschaft an ei-nem prim ren herpes genitalis erkranken. Wegen der ge-ringeren Virusproduktion ist der rezidivierende herpes genitalis weniger gef hrlich. Infektiosit t ist bei klinisch manifester Infektion gegeben, solange L sionen noch nicht vollst ndig eingetrocknet sind (bei oralen L sionen etwa eine Woche, bei genitalen L sionen l n-ger). Entsprechend dem bertragungsmodus besteht f r HSV eine typenabh ngige Durchseuchungskinetik.

4 Die HSV-1-Seropr valenz ist abh ngig von sozio konomi-schen Faktoren und betr gt in entwickelten Industriel n-dern bei Erwachsenen 75-95%, w hrend etwa 15-20% der Erwachsenen Antik rper gegen ber HSV-2 besitzen. Zwischen HSV-1 und HSV-2 besteht eine partielle klini-sche Kreuzimmunit t, weshalb bei bestehender HSV-1-Immunit t eine genitale HSV-2-Prim rinfektion auch asymptomatisch verlaufen kann. Infektionsformen. Das HSV ist bei produktiver Infek-tion zytopathogen und wird im Anschluss an die Prim r-infektion in Ganglienzellen latent. Nach axonalem Trans-port persistiert die virale DNA in zirkul rer Form in den sensiblen Neuronen. Die Viren verbleiben latent im Tri-geminusganglion (meist HSV-1) sowie in den Sakral-ganglien ( berwiegend HSV-2). Von dort aus k nnen sie reaktiviert werden und nach neuralem zentrifugalem Transport rezidivierende Manifestationen auf Haut und Schleimhaut ausl sen.

5 Reaktivierungen treten etwa in 50% aller latent Infizierten auf, die H ufigkeit und vor allem der Schweregrad sind aber bei Immundefizienten deutlich gr er. Auch subklinische Reaktivierungen des HSV tragen zur Boosterung der Immunit t bei. Ausgel st durch hormonellen oder psychischen Stress, sind bei im-mungenetischer Disposition klinisch manifeste HSV-Rezidive nach der Pubert t h ufig. Ihre Zahl nimmt im Alter deutlich ab. Die HSV-Latenz wird derzeit noch nicht ausreichend verstanden. Von entscheidender Be-deutung scheinen die so genannten Latency-Associated Transcripts (LAT) zu sein, die als einzige Region des HSV-Genoms w hrend der Latenz transkribiert werden. Sie kommen in gro en Mengen in latent infizierten Neu-ronen vor, kodieren aber nicht f r ein bislang bekanntes Protein.

6 Eine Schl sselfunktion f r die Virusreaktivie-rung kommt vermutlich dem viralen immediate early (IE)-Gen ICPO zu. Es wird angenommen, dass LAT-RNA als Antisense-RNA zu den Transkripten des ICPO wirkt und auf diese Weise zur Aufrechterhaltung der La-tenz beitr gt. Pathogenese. Bei der Prim rinfektion (Inkubationszeit 2-12 Tage) dringt das virus ber Haut- und Schleimhaut-l sionen in den Organismus ein und vermehrt sich lokal in Keratinozyten der Haut und in den Epithelzellen der Schleimhaut sowie in den region ren Lymphknoten. Es schlie t sich eine kurzzeitige Vir mie an, die nur schwer diagnostizierbar ist. Nach einer HSV-1-Prim rinfektion zeigen 99% der Infizierten einen inapparenten Verlauf, und nur bei circa 1% kommt es zu Erkrankungen, die sich vorwiegend am Eintrittsort mit typischen Herpesbl schen manifestieren.

7 F r HSV-2 wird eine H ufigkeit asympto-matisch verlaufender Prim rinfektionen von 70% ange-152 MIKROBIOLOGE 2014nommen. Im Stadium der Viruslatenz kann durch ver-schiedene Provokationsfaktoren wie fieberhafte Infekte, intensive Sonnen- bzw. UV-Bestrahlung, Menstruation, mechanische und psychische Traumen, Stress das HSV endogen reaktiviert werden. Als Folge kommt es zu einem klinisch manifesten Herpesrezidiv oder einer asymptomatischen Virusausscheidung. Krankheitsbilder. Im Kindesalter verl uft die Mehrzahl der klinisch manifesten HSV-1-Prim rinfektionen als Gingivostomatitis herpetica. Circa 15-30% der Bev lke-rung erkranken an der mit Abstand h ufigsten rezidivie-renden HSV-Erkrankung, dem herpes labialis. Eine mit Hornhautgeschw ren einhergehende herpetische Kerato-konjunktivitis kann durch Vernarbung der Infektions-herde auf der Kornea zur Beeintr chtigung des Sehver-m gens f hren.

8 Auf der Grundlage eines endogenen Ek-zems ist die Entstehung eines Eczema herpeticatums m glich. Der herpes genitalis ist eine der h ufigsten se-xuell bertragenen Infektionen. Die Erkrankung wird vorwiegend durch HSV-2 hervorgerufen. In entwickelten Industriel ndern wurde im letzten Jahrzehnt ber die Zu-nahme genitaler Infektionen durch HSV-1 berichtet, das zumindest die H lfte aller genitalen Prim rinfektionen verursachen soll. Prinzipiell k nnen der Erstinfektion re-gelm ige Rezidive folgen, wobei genitale Infektionen durch HSV-1 weniger gravierend sind bzw. nur selten zu Rezidiven neigen. Der herpes genitalis ist ein starker Ri-sikofaktor f r eine HIV-Infektion. Das Vorkommen in-trauteriner HSV-Infektionen ist umstritten. Es existieren nur unzureichend dokumentierte Einzelfallberichte ber Spontanaborte im Zusammenhang mit einer HSV-Prim rinfektion sowie ber kongenitale Infektionen mit Hautl sionen, Chorioretinitis, Mikrozephalie und ande-ren Stigmata.

9 Klar dokumentiert und zahlenm ig we-sentlich bedeutender ist die perinatale Infektion ( herpes neonatorum), die aszendierend oder bei der Passage durch den infizierten Geburtskanal akquiriert wird. Der Schweregrad kann von leichten auf die Haut oder Schleimh ute beschr nkten Infektionen bis zur generali-sierten sepsis hnlichen Erkrankung mit hoher Letalit t reichen. Die Herpesenzephalitis, eine h morrhagisch-nekrotisierende Entz ndung im frontomediobasalen und temporalen Bereich des Gehirns, ist mit einer Letalit t von 70% bei unbehandelten Patienten die folgen-schwerste HSV-Erkrankung. Sie stellt eine zentripedale Infektion des ZNS dar und tritt in circa zwei Drittel der F lle bei einer Reaktivierung und zu einem Drittel im Rahmen einer Prim rinfektion auf, insbesondere wenn diese nicht fr hkindlich durchgemacht wird.

10 Die Erkran-kungsh ufigkeit liegt bei circa 1 pro Jahr. Prob-lematisch sind HSV-Infektionen bei Patienten mit gest r-ter Immunabwehr. Bei diesen Personen kommt es h ufig zu ausgedehnten, schlecht heilenden Haut- und Schleim-hautl sionen, und es kann ein viszeraler herpes mit Pneu-monie, sophagitis oder Hepatitis auftreten. 2. LabordiagnostikProbeneinsendung. Herpes-simplex - virus -haltige Pro-ben m ssen als gefahrgutrechtliche Stoffe der Kategorie B, Risikogruppe 2 nach UN 3373 versendet werden. Dazu muss das Prim rgef mit der Patientenprobe in ei-nem Umverpackungsr hrchen und mit adsorbierendem Material in einem gekennzeichneten Transportbeh ltnis (Kartonbox) verschickt werden. Der Versand ist bei Raumtemperatur m glich. K hlung wird nur empfohlen, wenn das Material f r die Virusisolierung vorgesehen ist.