Dosaggio dell’NT-proBNP come indicatore …

1 ARTICOLI ORIGINALI83 Cardiologia ambulatoriale2007;2-3:83-90 INTRODUZIONEG eneralit sulla fisiopatologia delloscompenso cardiaco cronico e suipeptidi natriureticiLo scompenso cardiaco (SC) cronico costituisce unadelle principali problematiche sanitarie dei Paesi indu-strializzati, in quanto rappresenta lo stato finale comunealla maggior parte delle malattie cardiovascolari, chesono la prima causa di mortalit . Secondo dati recenti,la prevalenza dell SC varia fra il 3-20 per 1000 indi-vidui nella popolazione generale e fra l 80-160 per 1000nei soggetti con et superiore a 75 anni; la prognosidell SC continua a rimanere infausta essendo la soprav-vivenza a 5 anni dalla diagnosi pari al 25% per gliuomini e al 38% per le mortalit e la morbilit secondarie a questa sin-AbstractLo scompenso cardiaco (SC) un importante problema di salute pubblica che riguarda l 1-2% della popolazione.

2 Le recentilinee guida sottolineano l importanza dei peptidi natriuretici atriali nella diagnosi e nella valutazione prognostica in questotipo di pazienti. Scopo di questo studio stato quello di valutare il valore predittivo del Dosaggio dell NT-proBNP per lamorte improvvisa e la morte da deficit contrattile in pazienti con SC. NT-proBNP stato dosato alla prima visita in 338 pazientiinviati al nostro ambulatorio per lo scompenso cardiaco. Il follow-up medio stato di 445 giorni, i livelli di log-NT-proBNPhanno correttamente predetto la mortalit per deficit contrattile, ma non sono stati in grado di identificare i pazienti a rischiodi morte chiave: Peptide natriuretico atriale; Scompenso cardiacoCardiac heart failure (CHF) it s a considerable public health problem, involving 1-2% of the general population. Recent guide-lines emphasize the usefullnes of atrial natriuretic peptide in diagnosis and prognostic evaluation of this kind of patients.

3 Theaim of this study was to test the use of the fragment NT-proBNP in recognition of patients with CHF at risk of sudden death,or death for pump failure. In 338 patients, referred to our CHF service, by general practitioners, NT-proBNP were assessedat the first observation. The medium follow-up was 445 days; the levels of log-NT-proBNP correctly predicted pump failuredeath, but were not able to predict sudden words: Atrial natriuretic peptide; Cardiac heart failureDosaggio dell NT-proBNP come indicatoreprognostico in pazienti ambulatoriali con scompenso cardiacoPrognostic value of NT-proBNP in follow-upof patients with cardiac heart failureA. De Bernardi, A. Ferrero, Spinnler, Hernadez LopezStruttura Complessa di Cardiologia, ASL 8, Ospedale S. Croce, Moncalieri (TO) Dosaggio dell NT-proBNP come indicatore prognostico in pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco84 Cardiologia ambulatoriale2007;2-3:83-90drome hanno iniziato a declinare dall inizio degli anni 80 quando sono stati condotti studi clinici di inter-vento (CONSENSUS,2 SOLVD,3 SAVE,4 COPERNI-CUS,5 CAPRICORN,6 ELITE,7 CHARM,8 RALES,9ecc.)

4 Che hanno utilizzato farmaci, quali gli inibitori del-l enzima di conversione dell angiotensina, i beta-bloc-canti, gli inibitori recettoriali dell angiotensina II e gliantialdosteronici, basandosi non tanto su principi fisio-patologici di tipo emodinamico, quanto sul principiodell attivazione recentemente, l attenzione dei ricercatori si con-centrata su alcune sostanze di tipo proteico prodottedai miociti cardiaci, in particolare atriali, in rispostaallo stiramento e alla deformazione; tali sostanze,dotate di azione vasodilatante e natriuretica sono i pep-tidi natriuretici cardiaci (PNC) [o peptidi natriureticiatriali, perch isolati dapprima a livello atriale]: ANP(atrial natriuretic peptide), prodotto dai cardio-miociti atriali; BNP(brain natriuretic peptide), prodotto dalle celluleventricolari (isolato per la prima volta dal cervellosuino); CNP(C-type natriuretic peptide), prodotto e secretodall endotelio e dall SNC; urodilantina, prodotta e secreta dal rene, assente alivello plasmatico e riscontrabile nelle urine; dendroapsis natriuretic peptide, isolato nel plasmadi alcuni mammiferi, il cui significato fisiopatolo-gico al momento effetto finale della cascata molecolare causata dal-l entrata in circolo dei PNC di tipo ipotensivo e anti-proliferativo: sul sistema cardiovascolare causano infatti vasodi-latazione e inibiscono la proliferazione dei miocitivasali e l ipertrofia delle cellule cardiache, ostaco-lando il rimodellamento delle camere cardiache.

5 Sul rene aumentano diuresi e natriuresi agendodirettamente sul tubulo e aumentando il filtrato glo-merulare; a livello surrenalico inibiscono la secrezione di aldo-sterone e controregolano il sistema particolare interesse in questa sede il BNP, inquanto i ventricoli, avendo massa maggiore rispettoagli atri, producono peptidi natriuretici in quantit supe-riori, quindi meglio rilevabili; bisogna inoltre consi-derare che il rapporto molecolare di ANP e BNP tendead aumentare con l aggravarsi della disfunzione mio-cardica e dei sintomi di insufficienza cardiaca; ci lorende un marcatore pi attendibile dello scompensocardiaco rispetto all i miocardiociti producono il precursoreiniziale, il pre-pro-ormone, contenente nella porzioneN-terminale una breve sequenza segnale, che vienerimossa subito dopo la produzione originando il pro-ormone.

6 Sotto stimolazione di un segnale specifico, ilproBNP prima di entrare in circolo viene scisso da unaproteasi specifica in due porzioni: l ormone in formaattiva, il BNP, che costituito dalla porzione C-ter-minale, e la frazione N-terminale, detta appunto NT-proBNP, pi lunga e biologicamente l ormone attivo sia il corrispondente pro-ormonesono rilevabili nel circolo ematico; tuttavia, mentre ilprimo ha emivita breve in circolo a causa di un altavelocit di degradazione, i pro-ormoni possiedono unamaggiore stabilit e di conseguenza hanno concen-trazioni plasmatiche pi elevate. Inoltre, i loro valorisono pi stabili nel tempo, mentre i livelli dei peptidiattivi fluttuano pi rapidamente. L insieme di questifattori rende i pro-ormoni preferibili come marker difunzionalit cardiaca, in particolare per le le prime osservazioni di De Bold,16-18risalentiai primi anni 80, si rapidamente accumulata unaconsiderevole mole di dati circa la possibilit di uti-lizzare questi peptidi (e in particolare il BNP) comemarcatori diagnostici e prognostici nel decorso dell SC;negli ultimi tempi si stanno raccogliendo altres mol-teplici segnalazioni circa l utilizzo di queste sostanzeanche in altri contesti clinici (sindromi coronaricheacute, ipertensione arteriosa, aritmie, embolia polmo-nare, diabete mellito, ecc.)

7 19-25Un ulteriore impulso all utilizzo clinico di questesostanze venuto dopo l identificazione dei loro pre-cursori biochimici; i PNC vengono infatti prodotti eimmagazzinati nei miocardiociti sotto forma di dell NT-proBNP come indicatore prognostico in pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco85 Cardiologia ambulatoriale2007;2-3:83-90La valutazione prognostica dei pazienti affetti daSC ancora complessa, e uno degli aspetti pi diffi-cili quello di individuare precocemente i pazienti che,a parit di condizioni cliniche, sono a maggior rischiodi evoluzione rapidamente sfavorevole o addiritturadi eventi necessit di identificare queste due categorie dipazienti nasce dalla possibilit di intervenire con cureintensive precoci, inserimento in lista per trapianto car-diaco o, in caso di rischio di morte improvvisa, conimpianto di pacemaker defibrillatore (PM AICD).

8 Tuttavia, anche se sono stati riconosciuti alcuniparametri clinici associati agli eventi gravi sopradescritti (et avanzata, diabete mellito, insufficienzarenale, iponatriemia), nessuno di questi si dimostratoin grado di predire in modo indipendente la proba-bilit degli eventi stessi. Recentemente l attenzione deiricercatori si quindi concentrata sui livelli circolantidel pro-ormone BNP, ossia il proBNP, e si sono rac-colte in letteratura diverse segnalazioni a proposito dellaparticolare sensibilit nell identificare i pazienti arischio di eventi maggiori quali, appunto, mortalit edestabilizzazione del presente lavoro la valutazione deldosaggio del NT-proBNP come marcatore preclinicodi eventi fatali connessi all SC, ossia morte improv-visa e morte secondaria a insufficienza cardiaca, in ungruppo di pazienti seguiti ambulatorialmente per E METODI Lo studio stato condotto tra l agosto del 2003 e ilgiugno 2005 su 338 pazienti consecutivi.

9 Inviati all am-bulatorio dedicato allo scompenso cardiaco presso laStruttura Complessa di Cardiologia dell ASL ammissione e l arruolamento sono stati effettuatisecondo le Linee Guida della Societ Europea diCardiologia (ESC).19 Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardio-gramma allo scopo di definire l anatomia e la funzio-nalit cardiaca (frazione d eiezione). Al momento del-l arruolamento stato effettuato il Dosaggio dell NT-proBNP (secondo le modalit descritte pi avanti indettaglio), al fine di avere un dato di riferimento, unitoagli elementi clinici ed ecocardiografici, per la successivavalutazione pazienti sono stati seguiti per un periodo mediodi 445 giorni (IC 95%, 418-472), con un intervallo mas-simo di 4 mesi (visite a pi breve termine erano pre-viste se indicato) e tutti i dati clinici e laboratoristicisono stati archiviati secondo l Heart Failure Softwaredell ANMCO.

10 Tutti i pazienti arruolati hanno fornitoil loro consenso campioni ematici sono stati ottenuti al mattino,dopo 15 minuti di riposo in posizione seduta e poiraccolti in provette contenenti litio eparina. Le pro-vette sono state sottoposte a centrifuga per dieci minutia 4000 giri/minuto alla temperatura di 20 C. I cam-pioni sono poi stati conservati a 2-8 C per un mas-simo di 2 determinazione dell NT-proBNP stata effettuatautilizzando il metodo immunoenzimatico fornito daRoche Diagnostics (Elecsys 2010).Classificazione della mortalit La mortalit stata definita come segue:1) morte improvvisa (sudden death, SD), quando l exi-tus sopraggiunto in presenza di testimoni, entroun ora dalla manifestazione di sintomi acuti, oppurein assenza di testimoni, in pazienti noti per essereasintomatici e clinicamente stabili nelle 24 ore pre-cedenti l exitus;2) morte per deficit di pompa (pump failure death, PD);exitus determinato da progressivo I dati dei pazienti osservati sono riportati nellaTabella 1.