Ensayo clínico

1 Tema 10: Ensayo cl nico Azar, riesgos de sesgo, tica Erik Cobo y Joan Carles Oliva Jordi Cort s, Jos Antonio Gonz lez y Marta Vilar . Enero 2014. Ensayo cl nico Ensayo cl nico Presentaci n .. 3. 1. Caracter sticas fundamentales .. 4. El Ensayo cl nico es experimental .. 4. El Ensayo cl nico es tico .. 5. El Ensayo es cl nico .. 5. El Ensayo cl nico es prospectivo .. 6. El Ensayo cl nico es comparativo .. 6. El Ensayo cl nico estima efectos .. 8. El Ensayo cl nico puede apoyar decisiones .. 9. El Ensayo cl nico es controlado .. 10. 2. El azar .. 10. Obtenci n al azar: representatividad .. 11. Asignaci n al azar (aleatorizaci n): comparabilidad .. 12. 3. Riesgos de sesgo .. 14. Sesgo de selecci n .. 14. Sesgo de ejecuci n .. 15. Sesgo por atrici 15. Sesgo del informe selectivo .. 15. Sesgo de evaluaci n .. 16. Sesgo impredecible .. 16. 4. Ajuste: el control metodol gico .. 17. Un buen control metodol gico evita los riesgos de sesgo.

2 19. Un buen control aumenta la precisi n de la estimaci n .. 20. M todos de control o ajuste .. 22. 2. Bioestad stica para no estad sticos Restricci n .. 23. Estudio de subgrupos .. 24. Modelado .. 26. Control global (minimizaci n) .. 28. Enmascaramiento .. 29. 5. tica, azar y papel del cient fico .. 32. 6. Regresi n a la media .. 35. 7. Tipos de ensayos cl nicos .. 39. Seg n el objetivo .. 39. Seg n lo avanzado de la propuesta de intervenci 40. Seg n el dise o .. 40. Seg n el m todo de asignaci n .. 41. Soluciones a los ejercicios .. 42. Presentaci n Estamos ya en condiciones de estudiar la metodolog a del Ensayo cl nico para poder estimar el efecto de una intervenci n, c mo sortear sus riesgos de sesgo y ejecutarlo respetando los derechos humanos. Contribuciones: Basados en la versi n previa de EC, JAG y PM, lo re-elaboraron EC y JCO; y lo revisaron JC, JAG, y MV. 3. Ensayo cl nico 1. Caracter sticas fundamentales El Ensayo cl nico es experimental Un Ensayo cl nico es un experimento que asigna seres humanos a intervenciones en comparaci n.

3 La caracter stica fundamental del Ensayo cl nico es que el investigador determina el grado de exposici n a la causa en estudio: el investigador decide el valor de la causa en estudio. Recuerde Un EC asigna intervenciones a los participantes. Nota t cnica: Es equivalente asignar intervenciones a participantes que asignar participantes a intervenciones . Ejemplo : Asignamos una de las intervenciones en estudio a cada paciente que acepta participar. Ejemplo : Repartimos (asignamos) los trabajadores de cierta entidad entre los protocolos alternativos de seguimiento y control sanitario que deseamos comparar. Recuerde Distinga entre intervenciones (X) asignables por el investigador y condiciones (Z). con las que se presentan las unidades. Historieta: El pasado, Z, me esclaviza; el futuro, X, me libera. Ejercicio Un estudio pretende evaluar el efecto que, sobre la variable respuesta Tensi n Arterial (TA), tiene el n mero de visitas de seguimiento.

4 Suponga: a) Un estudio experimental que asigna a cada paciente un determinado n mero de visitas, y b) Un estudio observacional que simplemente observa el n mero de visitas espont neamente solicitadas por el paciente. 1) El n mero de visitas es X o Z en cada estudio? 4. Bioestad stica para no estad sticos 2) Ambos estudios demuestran una relaci n significativa entre n mero de visitas y TA: 5 mmHg menos por cada visita adicional (IC95%: 3 a 7 mmHg). Interprete este mismo resultado en ambos estudios. Recuerde Una variable susceptible de ser intervenida, debe ser asignable . El Ensayo cl nico es tico Nos hemos dotado de derechos y principios ticos que nos protegen. Los Comit s de Estudios de Investigaci n Cl nica (CEICs) vigilan que se respeten. Ejemplo : S lo causas con efectos potencialmente positivos, los tratamientos , son ticamente asignables a seres humanos (principio de no maleficencia). Nota: El investigador que recluta voluntarios puede decir, por ejemplo: Mire, Vd.

5 Va a recibir todo el conjunto de intervenciones efectivas que gracias a la generosidad de pacientes con su enfermedad, la Ciencia ha seleccionado previamente. Ahora estamos estudiando, en condiciones muy controladas y reguladas, el balance entre beneficios y riesgos de una nueva y prometedora posibilidad. Si Vd. se ofrece voluntario, tendr una posibilidad del 50% de acceder a ella. Para alcanzar el m ximo rigor cient fico, ni Vd. ni yo sabremos durante el estudio si la recibe o no, lo que nos obliga a utilizar un simulador del tratamiento. Por supuesto, tanto si recibe Vd. esta nueva opci n, o el simulador al que llamamos placebo, en ambos casos estar tratado dentro del m ximo nivel t cnico y cient fico . Por ello, previamente al inicio del estudio, un comit de tica debe velar por la veracidad de esta afirmaci n. Nota: El apartado de este cap tulo profundiza en la tica del Ensayo Cl nico. El Ensayo es cl nico Lo m s frecuente es evaluar la eficacia y la seguridad de un tratamiento con un f rmaco.

6 Pero intervenci n puede indicar cualquier maniobra o producto, qu mico o biol gico, administrados con intenci n preventiva o curativa. 5. Ensayo cl nico Ejercicio Poner un par de ejemplos de EC: 1) en el que no intervengan f rmacos; y 2) cuya intenci n sea preventiva. El Ensayo cl nico es prospectivo Su objetivo es responder la pregunta de un cl nico, o un paciente, sobre c mo una intervenci n cambiar su futuro. Ejemplo : Si me tomo una aspirina, se me ir el dolor de cabeza? El Ensayo cl nico es comparativo Historieta: Le preguntan a una estad stica, es guapa tu pareja? ; y responde, comparada con la de qui n? . Fould (1985) [ Pocock, p 53] revis 52 ensayos no comparativos en psiquiatr a y encontr que 44. (85%) concluyeron que exist a xito terap utico; mientras que de 20 ensayos con un grupo de referencia, s lo 5 (25%) encontraron dicho xito. Ejercicio Qu puede explicar estas discrepancias? Ejemplo : La artritis reumatoide es una enfermedad cr nica que tiende a empeorar con el paso del tiempo.

7 Si administramos una nueva terapia y hacemos una comparaci n antes- despu s (pre-post), el efecto medido podr a ser incluso negativo: al final del Ensayo , los pacientes pueden estar incluso peor que al inicio. Sin embargo, el tratamiento en investigaci n podr a ser positivo, pues tiene el m rito de enlentecer la progresi n de la enfermedad. Este beneficio s lo se puede poner de manifiesto con un comparador. 6. Bioestad stica para no estad sticos Figura Hay m s casualidades que causalidades Nota: Para poder afirmar que la clase le cambi , es preciso asumir que si no hubiera ido a clase no lo sabr a. Como este hecho no ha sido observado, no hay evidencia de que la relaci n observada ( antes=no sabe, luego=s ) sea causal. Ejercicio Una comparaci n antes-despu s muestra que la presi n sist lica baj 5mmHg en los pacientes asignados a la intervenci n A. Comente algunas explicaciones alternativas al descenso de la presi n sist lica.

8 Ejercicio Proponga intervenciones de control o alternativas a tomar una aspirina en un vaso de agua. Recuerde La pregunta sobre el futuro lleva impl cita una intervenci n de referencia. 7. Ensayo cl nico Historieta: Tip y Coll est n en el safari fotogr fico de su vida. Bajan a recepci n vestidos con botas y cargados con c maras y objetivos. Pero les avisan de que un le n anda suelto y que ellos deben asumir los riesgos, por lo que les piden que firmen un acuerdo informado. Tip sale corriendo y vuelve con bambas, un ligero atuendo deportivo y una mini-c mara. Coll le dice riendo, ser s tonto, crees que as correr s t m s que el le n? ; y Tip le responde, no amigo m o, por favor no te confundas, yo s lo quiero correr m s que t . Recuerde Debe precisar tanto la intervenci n en estudio como la alternativa a la que pretende sustituir. Contra-ejemplo : En los niveles iniciales de investigaci n, un estudio de factibilidad podr a centrarse en un solo grupo, que recibe la intervenci n en estudio.

9 El Ensayo cl nico estima efectos Definici n Efecto es la diferencia entre la respuesta Y que se observa cuando se asigna A y la que se observa cuando se asigna B. Estimar efectos precisa inferencia causal. Los estudios observacionales sin comparador requieren el razonamiento contraf ctico (de no haberse observado la causa A, el efecto Y no se habr a producido); pero en los estudios experimentales, las respuestas a las causas en comparaci n son potencialmente observables y comparables. Ejemplo : Among persons at high cardiovascular risk, a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts reduced the incidence of major cardiovascular events . Como esta aparici n de eventos cardiovasculares es observable en todos los pacientes reclutados, no hay necesidad de argumento contraf ctico. Nota t cnica: Veremos m s adelante que cada paciente ser asignado a una sola intervenci n y, por tanto su respuesta bajo la otra intervenci n no se observar , ser un dato ausente ( missing ).

10 Pero como la asignaci n al grupo de tratamiento es al azar, se trata de missings at random , cuya ausencia no sesga los resultados. Observe que hemos definido efecto de A relativo a B en la respuesta Y . Adem s, convendr . especificar la poblaci n de pacientes P a la que aplican los resultados. 8. Bioestad stica para no estad sticos Ejemplo (cont.): Efecto de la dieta mediterr nea (A) relativo al consejo para reducir grasas (B) en los eventos cardiovasculares mayores (respuesta Y) en pacientes con diabetes tipo II o, al menos, 3 riesgos cardiovasculares mayores (poblaci n P). Recuerde Comparar las respuestas entre 2 grupos aleatorizados permite estimar el efecto. Ejercicio Durante un a o, en 2580 pacientes, eliminaron el cabello de la zona de la incisi n quir rgicamediante un proceso nuevo. Luego, . compararon la tasa de infecci n de la cicatriz con 17424 pacientes vistos en los 7 a os anteriores. Como no hubo cambio significativo en la tasa de infecci n, que se mantuvo en torno al 1% (Surg Gynecol Obstet 1986; 162:181), los autores dijeron dado que no hemos visto diferencias, el uso de controles hist ricos no compromete las conclusiones.