Farmacocinética do paracetamol - Fernando Pessoa University

1 Pedro Lu s Pereira de Castro farmacocin tica do paracetamol Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ci ncias da Sa de Porto, 2014 Pedro Lu s Pereira de Castro farmacocin tica do paracetamol Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ci ncias da Sa de Porto, 2014 Pedro Lu s Pereira de Castro farmacocin tica do paracetamol Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ci ncias da Sa de Monografia apresentada Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para a obten o do grau de Mestre em Ci ncias Farmac uticas (Pedro Lu s Pereira de Castro) farmacocin tica do paracetamol i Sum rio O paracetamol um dos analg sicos e antipir ticos mais utilizados em crian as e adultos por possuir uma janela terap utica larga com poucos efeitos adversos.

2 No entanto, por ser um medicamento n o sujeito a receita m dica, por vezes utilizado em sobredosagem, podendo provocar hepatotoxicidade decorrente do esgotamento dos n veis de glutationa hep tica e do excesso de produ o de N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI), um metabolito alquilado, que se liga aos grupos sulfidrilo das prote nas hep ticas originando necrose dos hepat citos. Com vista a descrever o comportamento deste f rmaco num organismo e determinar a influ ncia de fatores como o s ndrome de Gilbert, o jejum, o alcoolismo e a administra o de doses supraterap uticas na sua a o terap utica e poss vel toxicidade t m sido sugeridos diversos modelos farmacocin ticos compartimentais e fisiol gicos.

3 Nesta disserta o apresentada uma revis o bibliogr fica, organizada cronologicamente, dos modelos que, em virtude da informa o cin tica e din mica que fornecem, s o considerados mais relevantes. Um dos modelos mais completos e importantes foi o proposto em 2013 por Pery e colaboradores. Trata-se de um modelo de base fisiol gica que permitiu estudar a distribui o e caraterizar a hepatotoxicidade de uma dose supraterap utica de paracetamol . Dada a sua relev ncia e atualidade, este modelo foi analisado em maior detalhe tendo sido simulado em Microsoft Excel . Os resultados obtidos mostram que ap s administra o de uma dose supraterap utica de paracetamol pode ocorrer satura o das rea es de fase II no f gado (sulfata o e de glucuronida o), verificando-se a presen a de elevadas concentra es de paracetamol inalterado no organismo, podendo-se associar a este factor, a forma o de quantidades elevadas de NAPQI.

4 Pery et al., a partir dos resultados obtidos numa simula o id ntica, juntamente com extrapola es realizadas com softwares especializados, previram que a dose para qual seria de esperar efeitos significativos na viabilidade celular no Homem, seria de 155 mg/kg. Palavras-chave: paracetamol , farmacocin tica, modelos compartimentais, modelos de base fisiol gica, hepatotoxicidade, Microsoft Excel . farmacocin tica do paracetamol ii Summary paracetamol is one of the most widely used analgesics and antipyretics in children and adults by having a wide therapeutic window with few adverse effects. However because it is an over-the-counter (OTC) drug, is sometimes used in overdose and may cause hepatotoxicity resulting from the depletion of hepatic glutathione levels and excessive production of N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI), an alkylated metabolite which binds to sulfhydryl groups of hepatic proteins leading to necrosis of the hepatocytes.

5 Many compartimental and physiologically based pharmacokinetic models have been suggested to describe the pharmacokinetics of paracetamol and to determine how fators such as the Gilbert syndrome, fasting, alcoholism and supratherapeutic dosages influence the therapeutic action and toxicity of the molecule. This thesis presents a literature review of how the pharmacokinetics of paracetamol has been studied. References were selected and organized chronologically and according to the dynamic or kinetic information they provide, in order to expose the different pharmacokinetic models that have been proposed, clarify their application and limitations.

6 One of the most complete and important models was the one proposed by Pery et al. in 2013. It is a physiologically based model which enabled to study the distribution and characterize the hepatotoxicity of a supratherapeutic dosage of paracetamol . Given its relevance and topicality, this model was analyzed in further detail being simulated in Microsoft Excel . The results obtained indicate that, when a supratherapeutic paracetamol is administered, there can be a saturation of phase II reactions in liver (sulfonation and glucoronidation) and high concentrations of unchanged paracetamol in several organs that may be associated with the formation of high concentrations of NAPQI.

7 From the results of a similar simulation, together with extrapolations perfomed with specialized softwares, Pery et al. predicted that the dosage which could lead to significant effects on cell viability in humans would be 155 mg/kg. Keywords: paracetamol , pharmacokinetics, compartimental models, physiologically based models, hepatotoxicity, Microsoft Excel . farmacocin tica do paracetamol iii Agradecimentos Queria agradecer ao Professor Doutor S rgio Barreira com quem tive o orgulho de colaborar e que me disponibilizou todo o seu apoio na concretiza o deste projeto. Aos meus amigos e colegas de curso que me acompanharam durante esta caminhada de 5 anos.

8 Minha fam lia pelo seu apoio incondicional durante o meu percurso acad mico atrav s de conselhos e palavras de incentivo, amizade e de confian a, assim como pela sua paci ncia, principalmente naqueles momentos de desmotiva o e maior dificuldade em ultrapassar as exig ncias pr prias de um Mestrado Integrado em Ci ncias Farmac uticas. Um muito obrigado a farmacocin tica do paracetamol iv ndice Introdu o .. 1 I. O paracetamol como princ pio ativo .. 3 Indica es terap uticas e propriedades farmacol gicas .. 3 Doses terap uticas administradas .. 4 Caracter sticas f sico-qu micas .. 5 Hist ria do paracetamol .. 6 Mecanismo de a o.

9 8 As etapas de transforma o do paracetamol no organismo .. 11 Absor o .. 12 Distribui o .. 13 Biotransforma o (Metabolismo) .. 14 Excre o .. 17 Toxicidade .. 18 Precau es e advert ncias especiais .. 20 Contraindica es/Efeitos adversos .. 20 Fatores que influenciam a farmacocin tica do paracetamol .. 21 Intera es medicamentosas .. 22 II. farmacocin tica do paracetamol .. 23 Modelos compartimentais e fisiol gicos da farmacocin tica .. 24 Perspetiva hist rica do estudo da farmacocin tica do paracetamol .. 29 III. Simula o da farmacocin tica do paracetamol segundo o modelo de base fisiol gica proposto por Pery et al. (2013) usando o Microsoft Excel.

10 51 Dados da simula o .. 51 Resultados .. 59 Discuss o dos resultados da simula o .. 62 IV. Conclus o .. 65 V. Bibliografia .. 67 VI. Anexos .. 76 Equa es diferenciais e f rmulas de recorr ncia correspondentes .. 76 Simula o em Excel .. 82 farmacocin tica do paracetamol v ndice de Figuras Figura 1 - F rmula de estrutura do paracetamol (N-(4-hidroxifenil)etanamida).. 1 Figura 2 - Gr fico ilustrativo da efic cia analg sica (dose-resposta) para a administra o oral de analg 4 Figura 3 - Rela o do efeito dose resposta do paracetamol ap s a administra o de v rias doses em crian 4 Figura 4 - Representa o da s ntese do paracetamol por acetila o do p-aminofenol com anidrido ac 6 Figura 5 - Estruturas qu micas e vias envolvidas na descoberta do 8 Figura 6 - Representa o esquem tica do mecanismo de a o do paracetamol 11 Figura 7 - Modelo da rede metab lica celular e toxicidade do 15 Figura 8 - Metabolismo de toxicidade do 16 Figura 9 - Nomograma de 19 Figura 10 - Etapas da obten o do efeito terap 23 Figura 11 - Exemplo de