Farmacologia dos Antibióticos Beta-lactâmicos

1 S lvia Marisa Moreira Azevedo Farmacologia dos Antibi ticos Beta-lact micos Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ci ncias da Sa de Mestrado Integrado em Ci ncias Farmac uticas Porto,2014. S lvia Marisa Moreira Azevedo Farmacologia dos Antibi ticos Beta-lact micos Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ci ncias da Sa de Mestrado Integrado em Ci ncias Farmac uticas Porto,2014. S lvia Marisa Moreira Azevedo Farmacologia dos Antibi ticos Beta-lact micos Mestrado Integrado em Ci ncias Farmac uticas Declaro que o presente trabalho foi efetuado na ntegra por mim, sendo que todo o material bibliogr fico utilizado se encontra devidamente referenciado. Aluno: Trabalho apresentado Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para a obten o do grau de Mestre em Ci ncias Farmac uticas, sob a orienta o do Prof.

2 Doutor Jo o Carlos Sousa Porto, 2014. Resumo Os beta-lact micos, que atuam inibindo a ltima etapa da bios ntese da parede celular bacteriana, constituem a fam lia mais numerosa de antibi ticos e a mais utilizada na antibioterapia. Todos os compostos, naturais ou sint ticos, deste grupo (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos e monobactamos) s o caracterizados por possu rem um anel beta-lact mico com uma cadeia lateral variada, que explica as caracter sticas, espetros de a o e resist ncias s beta-lactamases de cada antibi tico . Trata-se de compostos de a o bactericida lenta que interferem na s ntese do peptidoglicano. S o dependentes da concentra o plasm tica, apresentam escassa toxicidade devido ao elevado tropismo para as c lulas bacterianas, possuindo uma ampla margem terap utica.

3 O seu espetro de a o tem ampliado ao longo dos anos devido incorpora o de novas mol culas com maior atividade principalmente frente a bact rias Gram-positivo, mas o aparecimento progressivo de resist ncias tem limitado o seu uso e a sua efic cia em determinadas situa es. urgente desenvolver novas mol culas e t cnicas para ultrapassar estas vantagens das bact rias, de forma a n o perder a efic cia desta fam lia de antibi ticos de extrema import ncia para a Sa de P blica. Abstract The beta-lactam antibiotics, which act by inhibiting the last step of the biosynthesis of the bacterial cell wall, constitute the largest family of antibiotics and the most used in antibiotic therapy. All the compounds, natural or synthetic, from this group (penicillins, cephalosporins, monobactams and carbapenems) are characterized by having a beta- lactam ring with a wide side chain, which explains the characteristics, spectrum of action and resistance to beta-lactamases of each antibiotic.

4 They are compound of slow bactericidal action that interferes with the synthesis of peptidoglycan. They are dependent on the plasma concentration, exhibit little toxicity due to the high tropism for bacterial cells having a wide therapeutic margin. Its spectrum of action has expanded over the years due to the incorporation of new molecules with increased activity, mainly against Gram-positive bacteria, but the gradual emergence of resistance has limited its use and its effectiveness in certain situations. It is urgent to develop new molecules and techniques to overcome these advantages of bacteria, so as not to lose the effectiveness of this family of antibiotics which is extremely important to public health. Dedicat ria Eu n o sou quem eu gostaria de ser, eu n o sou quem eu poderia ser, ainda, eu n o sou quem eu deveria ser.

5 Mas gra as a Deus, eu n o sou mais quem eu era! . Martin Luther King Dedico aos meus pa s, irm o e namorado, por valorizarem tudo quanto sou no m nimo que fa o, por acreditarem sempre em mim e por me darem esta oportunidade. Agradecimentos Agrade o encarecidamente ao Prof. Doutor Jo o Carlos Sousa, orientador desta tese de mestrado, pelo seu apoio, por toda a disponibilidade fornecida e total partilha de conhecimentos. Aos meus pais e irm o, pela sua presen a constante e apoio incondicional. Ao meu namorado, meu pilar e meu ref gio, presente a todas as horas em todos os momentos. Ao Dr. Gon alo Souto pela sua excecional ajuda, tal como a todos os meus amigos, sempre ouvintes dos meus desabafos e frustra es, mas sempre com palavras de incentivo. E a todos, a todos aqueles que contribu ram para a minha forma o e fizeram de mim o que sou hoje.

6 Agrade o do fundo do cora o, pois: A mente que se abre a uma nova ideia, jamais voltar ao seu tamanho original . Albert Einstein Lista de abreviaturas 3-AMA: cido 3-aminobact mico 6-APA: cido 6-aminopenicil nico 7-ACA: cido 7-aminocefalospor nico ABC: ATB-Binding Cassete CBM: Concentra o bactericida m nima CMI: Concentra o m nima inibit ria ESBL: Extended-spectrum beta-lactamases FDA: Food and Drug Administration IM: Intra-muscular IV: Intra-venoso MATE: Multidrug and Toxic compound Extrusion MDR: Multidrug-resistant MFC: Major Facilitator Superfamily MRSA: Staphylococcus aureus resistentes meticilina NAG: N-acetilglucosamina NAMA: cido N-acetilmur nico PBP s: Penicilina-binding-proteins RND: Resistance-Nodulation-Division SMR: Major Facilitator Superfamily T: Tempo T>CMI: Tempo durante o qual a concentra o livre no sangue superior CMI.

7 Vd: Volume de distribui o VISA: Staphylococcus aureus com resist ncia intermedi ria vancomicina VRSA: Staphylococcus aureus resistentes vancomicina ndice Geral 1. ria dos antibi ticos .. 3. beta-lact micos ..7. 1. Qu mica .. 7. i. Penicilinas .. 9. ii. Cefalosporinas .. 11..iii. Carbapenemos .. 14. i Monobactamos .. 16. v Inibidores das beta-lactamases .. 17. de a o ..19. 1. Bios ntese do peptidoglicano e a interfer ncia dos beta-lact micos .. 21. 2. Espetro de atividade antibacteriano .. 24. tica .. 25. 1. Absor o .. 26. 2. Distribui o .. 27. 3. Metaboliza o .. 29. 4. Elimina o .. 29. mica .. 31. adversos .. 35. es .. 38. ncias aos beta-lact micos .. 40. 1. Beta-lactamases .. 41. i. Serino-beta-lactamases .. 44. ii Metalo-beta-lactamases .. 44. 2. Modifica o dos alvos (PBP's).

8 46. 3. Impermeabiliza o da membrana externa .. 47. 4. Bombas de efluxo .. 47. clinico dos antibi ticos beta-lact micos .. 49. o .. 51.. 53. ndice de figuras Figura 1 - Retrato de Thomas Sydenham.. 3. Figura 2 - Placa de Petri encontrada por Alexandre Fleming Grande col nia de Penicillium notatum, seguida de um halo de inibi o, e s depois as col nias normais de Staphylococcus aureus..4. Figura 3 - Diagrama ilustrativo da descoberta dos antibi ticos..5. Figura 4 - Representa o do anel beta-lact mico presente em todo o grupo. (Dispon vel em ) ..7. Figura 5 - Estrutura da penicilina comparada (superior) com as cefalosporinas (inferior). (Ros rio e Grumach, 2006) .. 9. Figura 6 - Estrutura geral das penicilinas (Wright, 1999).. 10. Figura 7 - Desenvolvimento das formas semi-sint ticas da penicilina.

9 (Rolinson, 1998)11. Figura 8 - Estrutura qu mica do cido 7-aminocefalospor nico (Dispon vel em he=s ) .. 12. Figura 9 - Estrutura qu mica dos carbapenemos (Papp-Wallace et al., 2011) .. 14. Figura 10 - Estrutura qu mica do imipenemo, meropenemo e ertapenemo (Papp-Wallace et al., 2011) .. 15. Figura 11 - Estrutura qu mica dos monobactamos. (Dispon vel em ) ..16. Figura 12 - Estrutura qu mica do aztreonamo. (Dispon vel em ) .. 16. Figura 13 - Inibidores das beta-lactamases com os respetivos antibi ticos qual s o associados e a sua estrutura qu mica.. 17. Figura 14 - Estrutura celular de um procariota e de um eucariota. (Dispon vel em ) .. 19. Figura 15 - Mon mero do peptidoglicano (Dispon vel em ) .. 20. Figura 16 - Esquema da forma o da parede celular (Suarez e Gudiol, 2009).

10 22. Figura 17 - Mecanismo de a o dos beta-lact micos. A: Inibi o da forma o da parede celular; B: Ativa o de endolisinas (Suarez e Gudiol, 2009) .. 23. Figura 18 - Permea o da parede celular das bact rias Gram-negativo e Gram-positivo por beta-lact micos (Sousa, 2006) .. 24. Figura 19 - Esquema generalizado da farmacocin tica dos f rmacos (Moura e Reyes, 2002).. 26. Figura 20 - Compara o do T > CMI de beta-lact micos, em fun o da via de administra o e da sua CMI (Suarez e Gudiol, 2009) .. 32. Figura 21 - Imagem ilustrativa das principais resist ncias desenvolvidas pelas bact rias aos antibi ticos. (Dispon vel em modulo3 ) .. 41. Figura 22 - Local de ataque das beta-lactamases nas penicilinas e nas cefalosporinas. (Dispon vel em Lactamases&lang=1) .. 41. Figura 23 - Hidr lise do anel beta-lact mico devido atividade de uma beta- lactamase.