Función barrera intestinal y su implicación en ...

1 1130-0108/2015/107/11/686-696. Revista Espa ola de enfermedades Digestivas Rev Esp Enferm Dig (Madrid). Copyright 2015 Ar n Ediciones, S. L. Vol. 107, N. 11, pp. 686-696, 2015. REVISI N. Funci n barrera intestinal y su implicaci n en enfermedades digestivas Elo sa Salvo-Romero1, Carmen Alonso-Cotoner1,2, Cristina Pardo-Camacho1, Maite Casado-Bedmar1 y Mar a Vicario1,2. Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroenterolog a. Unidad de Fisiolog a y Fisiopatolog a Digestiva. Vall d'Hebron Institut de Recerca. Servicio de Aparato 1. Digestivo. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Universitat Aut noma de Barcelona. Barcelona. 2 Centro de Investigaci n Biom dica en Red de enfermedades Hep ticas y Digestivas (CIBERehd). ABREVIATURAS dieta y la microbiota intestinal .

2 La alteraci n de los mecanismos que componen la funci n barrera favorece el desarrollo de respuestas inmunitarias exageradas, y, aunque se desconoce su implicaci n EII, enfermedad inflamatoria intestinal ; GALT, gut- exacta, la alteraci n de la funci n barrera intestinal se ha asociado associated lymphoid tissue; IFN- , interfer n ; Ig, inmu- al desarrollo de enfermedades inflamatorias en el tracto digestivo. noglobulina; IL, interleuquina; JAM, junctional adhesion En esta revisi n se detallan los diferentes elementos que componen molecules; MLCK, myosin light-chain kinase; NOD, la funci n barrera intestinal y las alteraciones moleculares y celulares nucleotide-binding oligomerization domain receptors; m s caracter sticas descritas en enfermedades digestivas asociadas a la disfunci n de este mecanismo de defensa.

3 PAMPs, pathogen-associated molecular paterns; PRRs, pattern recognition receptors; SII, s ndrome del intestino Palabras clave: barrera intestinal . Uniones estrechas. Sistema irritable; SNC, Sistema nervioso central; SNE, Sistema inmunitario intestinal . nervioso ent rico; TGF- , transforming growth factor- ;. Th, c lulas T helper; TLR, toll-like receptor; TNF- , tumor necrosis factor ; UA: uni n adherente; UE, uni n INTRODUCCI N. estrecha; VIP: vasoactive intestinal peptide; ZO: Zonula occludens. El cuerpo humano est expuesto diariamente a sustan- cias potencialmente nocivas y agentes infecciosos que amenazan el equilibrio entre salud y enfermedad. Una de RESUMEN las regiones que mayor carga antig nica recibe es el tracto gastrointestinal, por el tipo de funci n que desempe a y La superficie de la mucosa del tracto gastrointestinal est por presentar la mayor superficie en contacto con el exte- revestida de c lulas epiteliales que establecen una barrera efectiva, rior, con un rea aproximada de 250 m2 (1).

4 Para asegurar mediante uniones intercelulares, entre el medio interno y el medio externo, impidiendo el paso de sustancias potencialmente nocivas. la homeostasis interna, el tracto gastrointestinal desarro- Sin embargo las c lulas epiteliales tambi n son responsables de lla la funci n digestiva mediante la digesti n y absorci n la absorci n de nutrientes y electrolitos, por lo que se requiere de los nutrientes, el transporte de agua y electrolitos y la una barrera semipermeable que permita el paso selectivo a ciertas secreci n de agua y prote nas a la luz intestinal . Adem s, sustancias, mientras que evite el acceso a otras. Para ello, el es necesaria una funci n defensiva que impida el paso de intestino ha desarrollado la funci n barrera intestinal , un sistema defensivo compuesto por diferentes elementos, tanto extracelulares sustancias potencialmente nocivas, como microorganismos como celulares, que act an de forma coordinada para impedir el pat genos, ant genos o factores proinflamatorios, desde la paso de ant genos, toxinas y productos microbianos y, a la vez, luz intestinal hacia el medio interno y que permita, al mis- mantiene el correcto desarrollo de la barrera epitelial, el sistema mo tiempo.

5 El paso selectivo de sustancias que favorecen inmunitario y la adquisici n de tolerancia hacia los ant genos de la el desarrollo del sistema inmunitario intestinal y la toleran- cia inmunol gica (2). De hecho, la mucosa intestinal est . especialmente adaptada para la colonizaci n por bacterias Financiaci n: Fondo de Investigaci n Sanitaria, Instituto de Salud Carlos comensales que participan en los procesos digestivos e III, Subdirecci n General de Investigaci n Sanitaria, Ministerio de Econom a influyen decisivamente en el desarrollo y la funci n del y Competitividad: FI12/00254 (ES-R); PI12/00314 (CA); CP10/00502 &. PI13/00935 (MV); Centro de Investigaci n Biom dica en Red de Enfer- sistema inmunitario intestinal (3). Estas dos funciones, medades Hep ticas y Digestivas (CIBERehd): CB06/04/0021 (CA, MV).

6 Digestiva y defensiva , son llevadas a cabo gracias a la Recibido: 14-05-2015. Aceptado: 25-05-2015. Correspondencia: Mar a Vicario. Laboratorio de Neuro-Inmuno-Gastroente- rolog a. Unidad de Fisiolog a y Fisiopatolog a Digestiva. Vall d'Hebron Ins- Salvo-Romero E, Alonso-Cotoner C, Pardo-Camacho C, Casado-Bedmar M, titut de Recerca. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Paseo Vall d'Hebron, Vicario M. Funci n barrera intestinal y su implicaci n en enfermedades diges- 119-129. 08035 Barcelona tivas. Rev Esp Enferm Dig 2015;107:686-696. e-mail: Vol. 107, N. 11, 2015 FUNCI N barrera intestinal Y SU IMPLICACI N EN enfermedades DIGESTIVAS 687. peculiar anatom a de la mucosa intestinal y, en particular, barrera intestinal en condiciones de homeostasis, as como de la denominada funci n barrera intestinal en la que en patolog as gastrointestinales asociadas a su disfunci n.

7 Confluyen diferentes mecanismos, inmunol gicos y no inmunol gicos, que act an de forma coordinada para ase- gurar su correcto funcionamiento (4). La alteraci n en los ANATOM A DE LA barrera intestinal . mecanismos de defensa que componen esta funci n barrera favorece el paso de sustancias luminales al medio interno, Los elementos que componen la barrera intestinal se que en condiciones normales ser an excluidas, dando lugar clasifican en diferentes niveles de protecci n, los cuales, al desarrollo de respuestas inmunitarias exageradas que, en funci n de su naturaleza y su localizaci n anat mica, a su vez, pueden amplificar la disfunci n de la barrera y se agrupan en elementos extracelulares y celulares (Fig. 1). perpetuar el proceso inflamatorio.

8 Aunque se desconoce su implicaci n exacta, la alteraci n de la funci n barrera intestinal se ha asociado al desarrollo de enfermedades Elementos extracelulares inflamatorias en el tracto digestivo (celiaqu a, enfermedad inflamatoria intestinal , s ndrome del intestino irritable), La primera l nea de defensa del tracto gastrointestinal se pero tambi n a otras patolog as extradigestivas como la encuentra en la propia luz intestinal , donde los microorga- esquizofrenia, la diabetes o la sepsis, entre otras (5,6). Este nismos y ant genos son degradados de manera inespec fica art culo describe los elementos que componen la funci n por acci n del pH, las secreciones g stricas, pancre ticas y Fig. 1. Anatom a y componentes de la barrera intestinal . La mucosa intestinal se compone de una monocapa de c lulas epiteliales columnares polarizadas, as como de la regi n subepitelial que contiene la lamina propria, el sistema nervioso ent rico, el tejido conectivo y las capas musculares.

9 En el epitelio est n presentes los enterocitos, las c lulas de Goblet, que sintetizan y liberan mucina, las c lulas de Paneth, que sintetizan p ptidos antimicrobianos, las c lulas enterocromafines, que producen hormonas y otras sustancias, y las c lulas madre intestinales. Por encima de la barrera epitelial se encuentra la capa de moco no agitada, que contiene glicoc lix, y a continuaci n la capa de moco agitada, que contiene la microbiota, IgA secretora, mucinas y p ptidos antimicrobianos. Los linfocitos intraepiteliales se encuentran por encima de la membrana basal, subyacentes a la uni n estrecha. La lamina propria contiene el tejido linfoide difuso compuesto de macr fagos, c lulas dendr ticas, c lulas plasm ticas, linfocitos de la lamina propria y, en algunos casos, neutr filos, y el tejido linfoide organizado, compuesto de estructuras linfoides como la placa de Peyer, que contiene c lulas M, c lulas dendr ticas y linfocitos (SNC: sistema nervioso central; SNE: sistema nervioso ent rico; SI: sistema inmunitario; CEI: c lula epitelial intestinal ; CMI: c lula madre intestinal ; Cel.)

10 EC: c lula enterocromaf n; IgAs: IgA secretora). Rev Esp Enferm Dig 2015; 107 (11): 686-696. 688 E. SALVO-ROMERO ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid). biliares. Las enzimas digestivas, principalmente proteasas, Los p ptidos antimicrobianos provocan la lisis bacteriana lipasas, amilasas y nucleasas, ejercen una acci n t xica mediante la formaci n de poros en la membrana, aunque sobre los microorganismos a trav s de la destrucci n de la tambi n algunos de estos p ptidos, como por ejemplo las pared celular (7), consiguiendo eliminar en un primer paso criptidinas 2 y 3, son capaces de inducir un aumento en la una gran parte de los microorganismos procedentes de la secreci n de agua en la luz intestinal , arrastrando las bacte- dieta. Recubriendo el epitelio intestinal se encuentra un rias presentes en la superficie epitelial (12,13) (Fig.