GINECOMASTIA PREPUBERAL Y PUBERAL - …

1 GINECOMASTIA PREPUBERAL Y PUBERAL Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky Servicio de Endocrinolog a - Hospital de Pediatria Garrahan Buenos Aires Argentina Fisiolog a y mecanismos moleculares La GINECOMASTIA se define como el crecimiento de la gl ndula mamaria, que se vuelve visible y palpable, en el var n. Durante la embriog nesis la diferenciaci n del tejido glandular mamario y su estroma circundante, as como la areola y el pez n, son similares en ambos sexos. Las acciones tr ficas de los estr genos sobre la mama est n bien establecidas. La producci n de estr genos durante el embarazo es extremadamente elevada. Por esta raz n en gran n mero de reci n nacidos de ambos sexos, se observa desarrollo mamario visible. Adem s, de varios factores de crecimiento (EGF, TGF , IGF-1), la progesterona, la prolactina y la GH tambi n han sido involucrados. Sin embargo, se sabe muy poco sobre los mecanismos moduladores de la diferenciaci n y desarrollo de la mama en la vida fetal [1].

2 Por otra parte, la actividad hormonal gonadal del embri n y del feto masculinos, con la marcada secreci n de testosterona por parte del test culo fetal, no correspondida por el ovario en el feto femenino, no genera diferencias sexuales aparentes en el desarrollo mamario en el momento del reci n nacido. Sin embargo, se ha sostenido la hip tesis de que los andr genos, actuando a trav s del receptor de andr genos, ejercer an un efecto antag nico sobre el tejido mamario condicionando su sensibilidad a los estr genos. Esta sugerencia est avalada en el desarrollo de las mamas que se observa en los sujetos 46,XY con insensibilidad completa a los andr genos [2]. Se acepta generalmente de que el balance estr genos/andr genos es un factor importante en el mecanismo de la GINECOMASTIA [3, 4]. Hay evidencias experimentales de que la testosterona inhibe la proliferaci n de c lulas epiteliales mamarias inducidas por estr genos, y de que suprime la expresi n del receptor de estr genos [5].

3 Finalmente, y a pesar de los interrogantes existentes, el papel central de los estr genos y sus receptores en el desarrollo mamario est avalado por el hecho de que son estas hormonas las que definen las diferencias de sexo en el desarrollo de las mamas en adolescentes y adultos. Los estr genos son sintetizados a partir de los andr genos por c lulas que contienen la enzima citocromo P450 aromatasa, tipicamente las c lulas de la granulosa del ovario y las c lulas del sinciciotrofoblasto de la placenta. Sin embargo, muchas otras c lulas del organismo expresan la aromatasa, tales como las c lulas mesenquim ticas del tejido adiposo, incluido el perimamario, las c lulas del tejido nervioso central, las c lulas de Leydig del test culo, etc. [6]. El gen que codifica la aromatasa (CYP19) est ubicado en el cromosoma 15q21, tiene 10 exones y promotores variables, seg n el tejido [6]. La secuencia codificante ocupa los exones 2 a 9, y en todos los tejidos se transcribe la misma prote na.

4 La mayor fuente de estr genos (estradiol y estrona) en los varones y en las mujeres post-menop usicas es extra gonadal, a partir de precursores androg nicos gonadales y suprarrenales. Si bien la producci n de estr genos extragonadal contribuye a elevar las concentraciones s ricas de estradiol y estrona, y por ende puede actuar a distancia, la importancia de la s ntesis de estr genos a nivel local es la posibilidad de actuar en forma paracrina en blancos locales, selectivamente. En los varones prepuberales, luego de la activaci n post natal de los test culos del primer trimestre de la vida, los niveles de estr genos circulantes en la sangre son muy bajos, dif cilmente detectables por los m todos habituales. Adem s, las hormonas sexuales (principalmente testosterona y estradiol) circulan en la sangre asociadas a una globulina de uni n espec fica, la SHBG. La SHBG tiene m s afinidad para la testoterona que para el estradiol, y por lo tanto impide en mayor medida el acceso de la testosterona (disminuye la concentraci n de testosterna libre del suero) que el de estradiol, a las c lulas blanco.

5 La concentraci n en suero de SHBG aumenta en el primer trimestre de la vida, y luego desciende lentamente durante la prepubertad [7]. A partir de la pubertad, el gran aumento de la secreci n de testosterona testicular genera un aumento moderado de la concentraci n de estradiol del suero (habitualmente menos de 25 picogramos/ml en la pubertad avanzada y en el adulto) [8]. Adem s, se produce un descenso marcado de la SHBG favoreciendo el ingreso relativo de la testosterona sobre el de estradiol a las c lulas blanco. Estos niveles de estr genos, en presencia de niveles elevados de andr genos, habitualmente no producen desarrollo mamario, visible y palpable, en sujetos normales. Sin embargo, puede haber un desequilibrio transitorio durante la pubertad (ver m s abajo). Los estr genos act an en las c lulas blanco, principalmente uni ndose a receptores intracelulares espec ficos, con caracter sticas de factores de transcripci n, que modulan la expresi n de genes.

6 Han sido descriptos dos receptores diferentes, identificados como alpha y beta (ER y ER ), que tienen una distribuci n tisular variable. Hay indicios de que los dos receptores median efectos diferentes. En los ltimos a os se ha descripto la existencia de receptores de membrana para varias hormonas esteroideas [9], incluidos los estr genos [10]. En estos casos, el mecanismo de acci n no es gen mico. Si no que el receptor ubicado en la membrana transmite el mensaje al interior de la c lula a trav s de intermediarios (transducci n de se ales) y genera una r pida respuesta de la c lula. Clasificaci n de la GINECOMASTIA en ni os y adolescentes Cuando los mecanismos descriptos de control del desarrollo mamario en el var n se alteran, puede haber un crecimiento exagerado de la mama, y se genera la GINECOMASTIA . Para el an lisis de esta condici n en ni os y adolescentes, es conveniente tomar en cuenta la edad de aparici n de la GINECOMASTIA : 1) en el per odo del reci n nacido (primer mes de vida), 2) en la edad PREPUBERAL (del 2 mes a los 10 a os de edad), y 3) en la adolescencia (de los 11 a los 20 a os de edad).

7 1. GINECOMASTIA del reci n nacido. Como se ha comentado la aparici n de GINECOMASTIA en el reci n nacido es relativamente frecuente. Algunas estimaciones la ubican en el 60 % [11]. Se trata de una condici n benigna que en la mayor a de los casos desaparece espont neamente en pocas semanas, aunque puede durar meses. Puede observarse l quido secretorio en el pez n. Seguramente, es la consecuencia de la acci n de las hormonas generadas por la unidad feto-placentaria durante el embarazo [12]. En el examen f sico se palpan ambas mamas en posici n retroareolar, habitualmente sim tricas. Siempre existe la posibilidad de que lo que se palpe no sea el tejido mamario sino un n dulo de otras caracter sticas, sobre todo en caso de asimetr as o consistencia diferente de la del tejido mamario. La observaci n durante el seguimiento de que los n dulos retroceden confirmar el diagn stico de GINECOMASTIA del reci n nacido. 2. GINECOMASTIA PREPUBERAL La aparici n de GINECOMASTIA durante la edad PREPUBERAL , en ausencia de otros signos de desarrollo sexual, es poco frecuente, pero constituye un signo de alarrma.

8 A veces constituye un signo acompa ante de la pubertad precoz del var n. Los pacientes deber n ser sometidos a un interrogatorio cuidadoso y a un examen cl nico completo. En el interrogatorio importan los antecedentes familiares de GINECOMASTIA u otros transtornos endocrinos. Si la GINECOMASTIA es de corta evoluci n, es importante descartar la posibilidad de ingesti n de preparados hormonales, comprimidos (por ejemplo, anticonceptivos) o cremas de belleza conteniendo hormonas sexuales, que podr an haber sido ingeridos inadvertidamente por el ni o. En algunas reas puede haber alimentos contaminados con estr genos, como por ejemplo pollos u otros animales engordados artificialmente. Debido a que la GINECOMASTIA puede ser un signo que acompa e a una patolog a sist mica, el examen f sico debe ser completo. Se deber registrar el estadio del desarrollo sexual, que deber a ser PREPUBERAL si no hay pubertad precoz asociada, y el tama o y consistencia de los test culos.

9 La sensibilidad excesiva o el dolor pueden ser muy molestos. El grado de desarrollo mamario (uni o bilateral) puede ser clasificado utilizando la clasificaci n de Tanner descripta para el desarrollo sexual femenino normal. Conviene adem s registrar los di metros transversal y longitudinal de los bordes del tejido mamario para comparaciones con ex menes futuros. La consistencia y caracter sticas palpatorias deben ser apreciadas por un observador experimentado, sobre todo en ni os obesos. Es posible que lo que se palpe no sea tejido mamario, sobre todo si es unilateral. En efecto algunos tumores, tales como lipomas o tumores vasculares, pueden crecer en la zona perimamaria. En caso de duda se debe recurrir a un estudio de im genes por ultrasonograf a [13]. Tabla 1. Causas de GINECOMASTIA PREPUBERAL _____ Administraci n de estr genos o compuestos estrog nicos (andr genos aromatizables, clomifeno, fitoestr genos, xenoestr genos ambientales) Administraci n de drogas no estrog nicas (digoxina, hrGH) Tumores secretores de hormonas esteroideas: testiculares, adrenales, Tumores secretores de hCG Exceso de aromatasa e hiperestrogenismo familiar Pubertad precoz central o perif rica Tumores mamarios o extra-mamarios benignos (unilateral) GINECOMASTIA idiop tica.

10 En la tabla 1 se muestran las causas m s frecuentes de GINECOMASTIA PREPUBERAL que han sido descriptas. La GINECOMASTIA por ingesti n de estr genos es m s frecuente en la prepubertad temprana, y debe ser investigada con un interrogatorio bien dirigido. Algunas veces la fuente de estr genos puede ser detectada pero muchas veces esto no es posible. Una caracter stica cl nica de la GINECOMASTIA por estr genos sint ticos es que se acompa a de pigmentaci n intensa de la areola y el pez n. En nuestra experiencia la GINECOMASTIA por tumores testiculares (tumores de c lulas de Sertoli o de c lulas de Leydig) se ha asociado con palpaci n de n dulos tumorales que orientan el diagn stico. En el caso de tumores de c lulas de Sertoli la GINECOMASTIA predomina sobre los signos androg nicos, mientras que en los tumores de c lulas de Leydig sucede lo inverso o no hay GINECOMASTIA . Los tumores de c lulas de Sertoli pueden formar parte de cuadros de alteraciones cong nitas m ltiples, como el sindrome de Peutz-Jeghers (mutaci n con p rdida de funci n del gen de la serina-treonina quinasa LKB1) [14], o el sindrome de Carney (mutaci n del gen de la subunidad reguladora de la proteina quinasa A) [15].