Hämochromatose (hereditäre,«primäre» …

1 PRAXIS n Praxis 2007; 96: 2029 2036 2029. H mochromatose (heredit re, prim re H mochromatose). leitsymptome : M digkeit, Schw che, Gelenkschmerzen, erh hte Leberwerte Bei der heredit ren H mochromatose f hrt eine vermehrte Resorp- tion von Eisen im D nndarm zur Eisen berladung des K rpers. Die exzessiven Eisenablagerungen sind toxisch und zerst ren die be- troffenen Organe. Haupts chlich befallen sind Leber, Gelenke, Pan- kreas, Herz und Hypophyse. Die heredit re H mochromatose ist ei- ne autosomale rezessive Erkrankung. Der h ufigste Gen-Defekt ist die C282Y-Mutation des HFE-Gens, welcher in der Schweiz in zirka 90% der Patienten mit heredit rer H mochromatose vorkommt. Das haupts chliche Manifestationsalter liegt bei M nnern zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, bei Frauen infolge der Menstruation eher sp ter. Die Auspr gung resp. der Ph notyp ist ausserordentlich variabel. Dies beruht weniger auf exogenen Faktoren, die ebenfalls zur vermehrten Eisenaufnahme f hren k nnen ( Alkohol), son- dern auf endogenen Faktoren (weiteren, mehrheitlich unbekannten Genmutationen), welche die Eisenresorption steigern.

2 Klinisch im- ponieren vor allem eine vermehrte M digkeit und Gelenkschmer- zen, insbesondere der Metakarpophalangealgelenke II und III, la- borchemisch besteht h ufig eine isolierte Erh hung der ALT (GPT). Diagnostisch weiterf hrend ist die Bestimmung der Transferrins t- tigung, welche mit einem Wert ber 60% bei M nnern und 50% bei Frauen recht sensitiv f r die Erkrankung ist. Zudem sollte auf jeden Abb.: Typische (bewegungsschmerzhafte) auffallende Auftreibung der Fall Ferritin bestimmt werden, was den Eisenspeicher widerspiegelt Metakarpophalangealgelenke II (und III) eines H mochromatose-Patien- und somit auf den Schwere- resp. Eisenaufnahmegrad der Erkran- ten im Vergleich mit einer gesunden Hand (unten). kung hinweist. Gleichzeitig zum Ferritin sollte das CRP bestimmt werden, damit man nicht von falsch hohen Ferritinwerten ausgeht, berladung sind An mien infolge ineffektiver Erythropoese welche bei konkomittierenden Erkrankungen wie Infektionen ( -Thalass mien), chronischer Alkoholkonsum, HCV-Infekti- auftreten k nnen.

3 Danach sollten die C282Y- und H63D-HFE-Gen- on, Porphyria cutanea tarda, alkoholische und nicht-alkoholische Mutationen bestimmt werden. Bestehen erh hte Eisenparameter Hepatopathien und Krankheiten, die repetitive Transfusionen be- und eine Homozygotie des C282Y oder eine Heterozygotie f r n tigen ( myelodysplastisches Syndrom). Die Therapie bei Pa- C282Y und H63D (= Compound Constellation) des HFE-Gens, ist tienten mit heredit rer H mochromatose besteht in repetitiven von einer heredit ren H mochromatose auszugehen. Eine Leber- Aderl ssen mit Zielferritin von 50 100 g/l. Familienangeh rige biopsie in dieser Situation (ab Ferritinwerten ber 1000 g/l) sollte sollten auf die Krankheit untersucht werden. Bei ad quater Thera- einzig durchgef hrt werden zur histologischen Beurteilung des Le- pie mittels Aderl ssen ist die Lebenserwartung bei Patienten ohne berfibrosegrades, da Patienten mit ausgepr gter Fibrose oder Zir- Zirrhose und Diabetes normal.

4 Rhose ein deutlich erh htes Risiko f r ein hepatozellul res Karzi- nom (HCC) haben und engmaschig mittels Ultraschall und AFP online-CME der PRAXIS ist gem ss Fortbildungsprogramm der kontrolliert werden sollten. Bestehen eine Homozygotie f r H63D Schweizerischen Gesellschaft f r Allgemeinmedizin (SGAM). (selten), eine Heterozygotie f r C282Y oder H63D (h ufig) oder als strukturierte und nachweisbare Fortbildung anrechenbar. keine HFE-Mutation und persistierende (weiterhin unklare) erh h- Die Fortbildung entspricht einem gesch tzten Arbeitsaufwand te Eisenparameter, sollte ebenfalls eine Leberbiopsie erwogen wer- von einer Stunde pro Fortbildungsbeitrag und wird somit mit den. Somit kann eine tats chliche Eisen berladung definitiv beur- 1 Credit bewertet. SGAM-Mitglieder k nnen online-CME der teilt werden (histologisch mittels Eisenf rbung, laborchemisch mit PRAXIS auf dem Selbstdeklarationsprotokoll notieren.)

5 Nachweis des Lebereisens im Lebertrockengewicht), daneben be- Die Schweizerische Gesellschaft f r Innere Medizin (SGIM). steht aber auch die M glichkeit andere mit Eisen berladung ein- vergibt im Rahmen der nachzuweisenden Fortbildung Innere hergehende Erkrankungen festzustellen ( Hepatitis C-Virus-In- Medizin pro online-CME der PRAXIS 1 Credit. fektion, Steatose). Erkrankungen mit potentieller sekund rer Eisen- 2007 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern DOI PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029 2036 2030. H mochromatose (heredit re, prim re H mochromatose). Klinik und Komplikationen Klinik Komplikationen H ufig: Leberzirrhose, Leberzellkarzinom (HCC): Patienten mit ausge- M digkeit, Schw che, Oberbauchschmerzen pr gter Fibrose oder Zirrhose haben ein deutlich erh htes HCC- Hepatomegalie oder Zeichen einer Leberzirrhose Risiko. Hyperpigmentation v. a. an sonnenexponierten Stellen Persistierende Gelenkschmerzen, Folgen des Diabetes, Kardio- Arthralgien und Arthrose vor allem der MCP-Gelenke II und III myopathie und des Hypogonadismus (siehe Abb.

6 1), aber auch anderer Gelenke; sekund re Chondro- Erh hte Infektanf lligkeit f r Listerien, Yersinien und Vibrio vul- kalzinose nificus (verminderte Phagozytose, siderophile Mikroorganis- men). Selten: Diabetes mellitus, Impotenz (Hypogonadismus sekund r pri- m r). Sehr selten: andere hypophys re Ausf lle mit Amenorrhoe, Infertilit t Kardiomyopathie, evtl. Herzrhythmusst rungen PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029 2036 2031. H mochromatose (heredit re, prim re H mochromatose). Abkl rungsstrategie Routinelabor Diagnosesichernde Untersuchungen GOT, GPT, alkalische Phosphatase, -GT, BSR, CRP, Kreatinin, 1. Transferrins ttigung (Eisen/Transferrin, n chtern). Blutbild, N chternglukose 2. Ferritin 3. Genotypenbestimmung (vgl. Diagnosekriterien). 4. Leberbiopsie (vgl. Diagnosekriterien). Erweitertes Labor Je nach Klinik sollten erg nzende Untersuchungen durchgef hrt werden: Screening Bei anamnestischen/klinischen Hinweisen auf endokrinologische Vorbemerkung: Die Pr valenz der homozygoten C282Y-HFE-Mu- Ver nderungen: LH, FSH, Testosteron, TSH, fT4 und andere Hor- tation wird in der Schweizer Bev lkerung bei etwa vermutet, monachsen bei Hypophysenbeteiligung die Heterozygotie bei etwa 10%.

7 Dieser doch sehr hohen Pr valenz Bei erh hten Transaminasen: Standortbestimmung der Leber- gegen ber steht die sehr geringe klinische Penetranz bei Patienten funktion mittels Bilirubin, INR, Albumin. Zudem Alpha1-Feto- mit homozygoten C282Y HFE-Mutation (was auf weitere geneti- protein (AFP) sche pr disponierende Faktoren hinweist). Bei Verdacht auf sekund re Formen der Eisen berladung weitere Abkl rungen je nach Differentialdiagnose (Hepatitis-Serologie Screening von Familienangeh rigen bei einem Indexfall (C282Y ho- etc.) mozygot): Indikation in jedem Fall gegeben. Hat der Indexfall Kin- der, sollten zuerst beim Partner/Partnerin die HFE-Mutationen bestimmt werden; bei Wildtyp-Konstellation f r das HFE-Gen Weitere Abkl rungen (C282Y und H63D) sind die Kinder Tr ger und erkranken nicht. Sonographie Abdomen Besteht jedoch eine Heterozygotie f r eines der beiden Allele, soll- ten bei den Kinder ab ca.

8 20 Jahren Eisenparameter und HFE-Gen- MRI Leber: Beim Verdacht auf hepatozellul res Karzinom oder bei Mutationen bestimmt werden. Bei Geschwistern des Indexpatien- Kontraindikation f r eine Leberbiopsie bei starker Eisen berla- ten (welche ja zumindest eine Heterozygotie f r das C282Y Allel dung mit m glicher Zirrhose haben), kann man sich auf die Bestimmung der Eisenparameter beschr nken; bei Erh hung sollte die HFE-Bestimmung erfolgen. Bei kardialer Anamnese/Klinik: EKG,Thoraxr ntgen, Echokardio- graphie Screening der Bev lkerung auf Eisenparameter und/oder HFE-Gen- Bei Gelenkbeschwerden: Konventionelles R ntgen der betroffenen Mutationen. Wird nicht empfohlen infolge sehr geringer klinischer Gelenke Penetranz der Krankheit bei homozygoter C282Y-HFE-Gen-Mu- tation, und wegen Kosten und allgemeiner Verunsicherung der Untersuchten, unter anderem bez glich Versicherungsabschl s- sen resp. Krankenkassenpr mien.

9 PRAXIS Continuous Medical Education Praxis 2007; 96: 2029 2036 2032. H mochromatose (heredit re, prim re H mochromatose). Diagnosekriterien/Pathophysiologie/Diffe rentialdiagnose Diagnosekriterien funden, es ist aber unklar, ob diese Mutationskonstellationen per Die hier besprochenen Diagnosekriterien beziehen sich auf se zu einer Eisen berladung f hren. Man geht eher davon aus, eine manifeste heredit re H mochromatose. dass andere Genmutationen allenfalls bei diesen Patienten eine Rolle spielen. 1. Transferrins ttigung 60% bei M nnern, 50% bei Frauen: Bei j ngeren Patienten mit heredit rer H mochromatose kann 5. Leberbiopsie: Mit der Leberbiopsie kann die tats chliche Ei- die Transferrins ttigung schon erh ht sein, das Ferritin aber senmenge in der Leber mittels Eisenf rbung mikroskopisch und noch normal. Die Bestimmung der Transferrins ttigung ist nah- mittels Bestimmung der Eisenkonzentration im entnommenen rungsabh ngig und einem starken zirkadianen Rhythmus unter- Leberbiopsiezylinder biochemisch beurteilt werden.

10 Bei Patienten worfen. Meist ist das Eisen aber bei Patienten mit heredit rer H - mit heredit rer H mochromatose mit Ferritinwerten ber 1000. mochromatose ber der Norm ( 28 mol/l) und das Transfer- g/l und erh hten Transaminasen ist eine Leberbiopsie zu erw - rin unter der Norm ( 25 mol/l). Die Transferrins ttigung gen, um den Fibrosegrad zu bestimmen, da bei ausgepr gter Fi- kann leicht aus Eisen und Transferrin berechnet werden = Eisen brose oder Zirrhose das HCC-Risiko deutlich erh ht ist und eng- / Transferrin (da 2 Eisenmolek le an 1 Transferrinmolek l maschige Ultraschall- und Alpha1-Feto-Protein-Untersuchun- binden). gen (AFP) n tig sind. Bei Patienten ohne homozygote oder Com- pound HFE-Genmutation und Verdacht auf Eisen berladung 2. Serumferritin-Erh hung 300 g/l bei M nnern, 200 g/l sollte zur Diagnosesicherung eine Leberbiopsie durchgef hrt bei Frauen: Widerspiegelt den Eisenspeicher. Da es aber auch ein werden.