IMUNOLOGIA – CAPÍTULO DOIS - SISTEMA COMPLEMENTO

1 1 IMUNOLOGIA CAP TULO DOIS - SISTEMA COMPLEMENTO Gene Mayer, Tradu o: PhD. Myres Hopkins EM INGL S EM ESPANHOL SHQIP - ALBAN S D a sua opini o CONTATO BUSCA E-MAIL DR MYRES HOPKINS ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL EITURA (EM INGL S) Male et al. Immunology 7th edi o, cap tulo 4 OBJETIVOS - Compreender as diferentes vias da ativa o do COMPLEMENTO (C). - Conhecer os mecanismos enzim ticos e n o enzim ticos da ativa o do COMPLEMENTO - Conhecer as propriedades biol gicas dos produtos da ativa o do COMPLEMENTO - Conhecer o significado do SISTEMA C na resist ncia do hospedeiro, inflama o e danos ao pr prio organismo - Compreender os mecanismos de regula o da ativa o do COMPLEMENTO e seus produtos 2 Jules Bordet (1870-1961), descobridor do SISTEMA COMPLEMENTO Biblioteca Nacional de Medicina Figura 1 Etapas da ativa o do COMPLEMENTO I.

2 FUN ES DO COMPLEMENTO Historicamente, o termo COMPLEMENTO (C) era usado para se referir a um componente termo l bil do soro que era capaz de lisar bact ria (atividade destru da (inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o COMPLEMENTO hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro tamb m de outras maneiras. O COMPLEMENTO pode opsonizar bact ria para uma melhor fagocitose; pode recrutar e ativar v rias c lulas incluindo c lulas polimorfonucleares (PMNs) e macr fagos; pode participar na regula o de respostas de anticorpos e pode auxiliar na elimina o de complexos imunol gicos e c lulas apopt ticas. COMPLEMENTO tamb m tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflama o e danos tissulares e pode disparar anafilaxia.

3 O COMPLEMENTO compreende mais de 20 prote nas s ricas diferentes (ver Tabela 1) que s o produzidas por uma variedade de c lulas incluindo, hepat citos, macr fagos e c lulas epiteliais do intestino. Algumas prote nas do COMPLEMENTO ligam-se a imunoglobulinas ou a componentes de membrana das c lulas. Outras s o proenzimas que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras prote nas do COMPLEMENTO . Com a clivagem algumas das prote nas do COMPLEMENTO liberam fragmentos que ativam c lulas, aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bact ria. Nomenclatura do COMPLEMENTO 3 Tabela 1. Prote nas do SISTEMA COMPLEMENTO Via Cl ssica Via da Lectina Via Alternativa Via L tica Prote nas de ativa o: C1qrs, C2, C3, C4 Prote nas de Controle: C1-INH, C4-BP Prote na de liga o manana (MBP), protease manana-associada a serina (MASP, MASP2) C3, Fatores B & D*, Properdina (P) Fatores I* & H, fator acelerador de decaimento (DAF), Receptor de COMPLEMENTO 1(CR1), etc.

4 C5, C6, C7, C8, C9 Prote na S Componentes sublinhados adquirem atividade enzim tica quando ativados. Componentes marcados com um asterisco t m atividade enzim tica na sua forma inativa. II. VIAS DE ATIVA O DO COMPLEMENTO A ativa o do COMPLEMENTO pode ser dividida em quatro vias (figura 1): a via cl ssica, a via da lectina, a via alternativa e a via do ataque membrana (ou via l tica). Ambas as vias cl ssica e alternativa levam ativa o da C5 convertase e resulta na produ o de C5b que essencial para a ativa o da via do ataque membrana. FILME Ativa o do COMPLEMENTO e Fun es Biol gicas Alta Resolu o Quicktime Baixa Resolu o Quicktime Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary CGAP Vias do COMPLEMENTO com mais detalhes da CGAP/Biocarta A.

5 VIA CL SSICA (Figura 2) Ativa o de C1 C1, uma prote na multi-subunit ria contendo tr s prote nas diferentes (C1q, C1r e C1s), liga regi o Fc das mol culas de anticorpo IgG e IgM que interagiram com ant geno. A liga o de C1 n o ocorre a anticorpos que n o se complexaram com ant geno e a liga o requer ons c lcio e magn sio. ( Em alguns casos C1 pode ligar a imunoglobulinas agregadas [ex. agregados de IgG] ou a certas superf cies em pat genos na aus ncia de anticorpo). A liga o de C1 a anticorpo via C1q e esta prote na deve realizar liga o cruzada com pelo menos duas mol culas de anticorpo para ser firmemente fixada. A liga o de C1q leva ativa o de C1r que por sua 4 vez ativa C1s. O resultado a forma o de uma C1qrs ativada, que uma enzima que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b.

6 Ativa o de C4 e C2 (gera o de C3 convertase) O fragmento C4b liga-se membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. C1qrs ativada tamb m cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se membrana em associa o com C4b, e C2b liberada no microambiente. O complexo resultante C4bC2a uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. Ativa o de C3 (gera o de C5 convertase) C3b liga-se membrana em associa o com C4b e C2a, e C3a liberada no microambiente. O C4bC2aC3b resultante uma C5 convertase. A gera o de C5 convertase o fim da via cl ssica. Alguns dos produtos da via cl ssica t m atividades biol gicas potentes que contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tamb m t m efeitos detrimentais se produzidos de maneira n o regulada. Tabela 2 sumariza as atividades biol gicas dos componentes da via cl ssica.

7 Tabela 2. Atividade Biol gica dos produtos da via cl ssica Componente Atividade Biol gica C2b Procinina; clivada pela plasmina para liberar cinina, que resulta em edema C3a Anafilotoxina; pode ativar bas filos e mast citos induzindo sua degranula o resultando no aumento da permeabilidade vascular e contra o das c lulas da musculatura lisa, levando anafilaxia C3b Opsonina; promove fagocitose pela liga o a receptores do COMPLEMENTO Ativa o de c lulas fagocit rias C4a Anafilotoxina (mais fraca que C3a) C4b Opsonina; promove fagocitose pela liga o a receptores do COMPLEMENTO Se a via cl ssica n o for regulada poder haver produ o cont nua de C2b, C3a, e C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via cl ssica. Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via cl ssica regulada.

8 5 Tabela 3. Regula o da Via Cl ssica Componente Regula o Todos C1-INH; dissocia C1r e C1s de C1q C3a CInativador C3a (C3a-INA; Carboxipeptidase B); inactiva C3a C3b Fatores H e I; Fator H facilita a degrada o de C3b pelo Fator I C4a C3-INA C4b Prote na ligadora de C4 (C4-BP) e Fator I; C4-BP facilita a degrada o de C4b pelo Fator I; C4-BP tamb m previne a associa o de C2a com C4b bloqueando assim a forma o da C3 convertase A import ncia de C1-INH na regula o da via cl ssica demonstrada pelo resultado de uma defici ncia neste inibidor. Defici ncias de C1-INH est o associadas com o desenvolvimento de angioedema heredit rio. A. Gera o da C3 convertase na via cl ssica B Ativa o de C3 pela via cl ssica Figura 2 C Gera o da C5 convertase na via cl ssica Figura 3 Via iniciada pela lectina 6 VIA DA LECTINA A via da lectina (figura 3) muito similar via cl ssica.

9 Ela iniciada pela liga o da lectina ligadora a manose (MBL) a superf cies bacterianas com polissacar deos (mananas) contendo manose. A liga o de MBL a um pat geno resulta na associa o de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 s o similares a C1r e C1s, respectivamente e MBL similar a C1q. A forma o do complexo tri-molecular MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativa o das MASPs e subseq ente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. MASPs ativadas tamb m clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga membrana em associa o com C4b e C2b liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante a C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se membrana em associa o com C4b e C2a e C3a liberada no microambiente.

10 O C4bC2aC3b resultante a C5 convertase. A gera o da C5 convertase o fim da via da lectina. As atividades biol gicas e prote nas reguladoras da via da lectina s o as mesmas da via cl ssica. Figura 4 Ativa o espont nea de C3 VIA ALTERNATIVA A via alternativa come a com a ativa o de C3 e requer Fatores B e D e c tions Mg++ , todos presentes no soro normal. 1. Circuito de amplifica o da forma o de C3b (Figura 4) No soro h um baixo n vel de hidr lise espont nea de C3 para produzir C3i. O fator B liga-se a C3i e se torna suscept vel ao Fator D, que cliva o Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase e cliva C3 em C3a e C3b. Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se- a ele e tornar-se- suscept vel clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante uma C3 convertase que continuar a gerar mais C3b, amplificando assim a produ o de C3b.