IMUNOLOGIA DOS TUMORES - UFBA

1 Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina Departamento de Anatomia Patol gica e Medicina Legal Disciplina de IMUNOLOGIA MED 194 IMUNOLOGIA DOS TUMORES Monitor: Osvaldo Sum rio; 1. Introdu 1 2. Causas dos 1 3. Caracter 2 Ant genos Exclusivos Ant genos Associados 4. 2 Imunol gicos que Atuam contra as c lulas Tumorais De escape das C lulas Tumorais 5. 4 6. Quest es para aprofundamento .. 6 7. 6 1. Introdu o Em contraste com o crescimento policlonal regulado e n o maligno, uma determinada c lula pode sofrer um evento transformador e adquirir o potencial de produzir c lulas filhas capazes de proliferar independente de sinais externos de crescimento.

2 Esse crescimento monoclonal e desregulado que caracteriza as c lulas malignas, que s o capazes de invadirem tecidos normais e desorganiza-los. A IMUNOLOGIA tumoral o estudo das propriedades antig nicas dessas c lulas transformadas (pois um grande problema para o hospedeiro consiste na semelhan a dessas c lulas com as c lulas sadias), da resposta imunol gica do hospedeiro contra essas c lulas, das conseq ncias do crescimento das c lulas malignas para o hospedeiro e dos meios pelos quais o sistema imune deve ser modulado para erradicar as c lulas tumorais. 2. Causas dos TUMORES A transforma o de c lulas normais em c lulas malignas pode ocorrer de modo espont neo ou ser induzida por agentes carcin genos (qu micos, f sicos ou virais).

3 A natureza dessa transforma o ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro dera capaz ou n o de conter o tumor. Muta es espont neas; - Muta es rand micas (casuais), - Rearranjos g nicos Muta es induzidas; - Por agentes qu micos (hidrocarbonetos arom ticos polic clicos, aminas arom ticas, ..), - Por agentes f sicos (raios-x, radia es ionizantes, rios ultravioletas, ..), - Por agentes virais (EBV, HTLV, HPV, ..), esses agentes s o de grande interesse IMUNOLOGIA devido a possibilidade induzirem a express o de ant genos virais (como prote nas de membrana), pelas c lulas transformadas, reconhec veis pelo sistema imune do hospedeiro. 3. Caracter sticas A IMUNOLOGIA tumoral se baseia no fato de que as c lulas tumorais expressam ant genos que as distinguem das c lulas normais.

4 Esses ant genos podem ser divididos em 2 grupos: Ant genos tumorais exclusivos; s est o presentes ns c lulas tumorais, mas n o nas c lulas normais do hospedeiro. Abordagens moleculares s o mais gratificantes para identificar esses ant genos do que ouso de anticorpos monoclonais Ant genos associados a TUMORES ; podem ocorrer em algumas c lulas normais, por m a express o quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as c lulas tumorais. Os anticorpos monoclonais s o ideais para a identifica o desses ant genos. - Existem 2 tipos de ant genos de transplante associados a tumor (TATA) que s o reconhecidos pela imunidade mediada por c lulas: 1. Ant genos T; esses ant genos s o compartilhados por muitos TUMORES 2. Ant genos espec ficos de tumor (TSTA); esses ant genos espec ficos para cada tumor.

5 3. Ant genos oncofetais; s o ant genos de diferencia o presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente n o s o expressos na vida adulta. Esses ant genos (AFP e CEA), no entanto,s o expressos por c lulas tumorais. 4. Mecanismos Mecanismos Imunol gicos que atuam contra c lulas tumorais; Praticamente todos os componentes do sistema imunol gico podem contribuir para a defesa contra as c lulas tumorais C lulas T; s o, sem d vida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas c lulas. Atuam tanto diretamente sobre elas (c lulas CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune ( as c lulas CD4* que atuam atrav s de linfocinas). Entretanto dependem de c lulas apresentadoras de ant genos (APC), pois na maioria das vezes as c lulas tumorais expressam apenas MHC classe I e n o a classe II.

6 C lulas B; secretam anticorpos (o principal a IgG) e funcionam como anticorpos podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo) C lulas NK**; representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das c lulas transformadas. Tamb m representam um aux lio quando recrutadas pelas c lulas T. Sua a o mediada pela libera o de fatores citot xicos ou de granzinas e perforinas. Macr fagos; s o importantes na inicia o da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Al m disso podem atuar diretamente como c lulas efetoras mediando a lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativa o dos macr fagos (MAF) S O O INF- , a IL-4, o TNF e o GM-CSF (fator de estimula o de crescimento granul cito-macr fago).

7 * IL-2, IFN- e TNF s o as principais citocinas envolvidas. ** As c lulas transformadas comumente apresentam uma quantidade diminu da de MHC-I e esse o sinal para as NK. Mecanismos de escape das c lulas tumorais Imunossele o; muta es rand micas (ao acaso), devido a instabilidade gen tica, produzem c lulas tumorais que ao s o reconhecidas como estranhas pelo sistema imune do hospedeiro e essas c lulas, conseq entemente s o selecionadas (pelo pr prio sistema imune), Fatores sol veis; as c lulas tumorais secretam subst ncias que suprimem diretamente a reatividade imunol gica. C lulas T supressoras, Toler ncia; como as c lulas tumorais, na maioria das vezes, n o s o apresentadoras de ant genos, elas n o fornecem um sinal co-estimulador para as c lulas T (intera o B7-CD28 ou CD40-CD40L), o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das c lulas T.

8 Perda de ant genos do MHC (modula o); mais de 50% dos TUMORES podem perder um tumorais alelos de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresenta o de ant genos pept deos tumorais. Mecanismos de escape das c lulas tumorais 5. Imunoterapia A imunoterapia age atrav s do crescimento de c lulas T selecionado ant geno-espec ficas, da amplifica o da resposta imunol gica atrav s de citocinas ou da forma o de conjugados anticorpo-toxina dirigidos contra o tumor. Imuniza o com c lulas tumorais ou ant genos purificados; um destes m todos consiste na inje o d DNA eu codifica ant genos MHC estranhos no tumor para que esses aloant genos induzam uma resposta imunol gica. Imunoterapia adotiva; consiste na transfer ncia de c lulas T (Th ou Tc) sing nicas tumor espec ficas.

9 Esse tratamento exige tempo para que as c lulas sejam erradicadas e as c lulas T transferidas devem ser capazes de resistir ao sistema imune hospedeiro. A infus o de IL-2 ap s a transfer ncia aumenta a efic cia dessas c lulas T. Na presen a de crescentes doses de IL-2 s o formadas c lulas LAK que s o c lulas que n o s o ant geno-espec ficas para o tumor, mas que exibem uma prefer ncia acentuada pr essas c lulas. Administra o de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) o principal mecanismo efetor ap s a infus o de anticorpos; outra abordagem promissora a associa o anticorpo-agente citot xico. Gr fico, ilustrrando imunoterapia adotiva em camundongos 6. Quest es para aprofundamento 01. Citar as caracter sticas antig nicas dos TUMORES : espont neos, induzidos por v rus.

10 02. Listar os ant genos associados a tumor. 03. Citar principais caracter sticas dos seguintes ant genos presentes em TUMORES : espec ficos , constantes e vari veis virais, oncofetais e espec ficos de transplanta o (TSTA). 04. Caracterizar a participa o de anticorpos e da imunidade celular na prote o contra TUMORES . 05. Citar os mecanismos de escape dos TUMORES . 06. Definir, citar a import ncia relativa e caracter sticas dos seguintes mecanismos facilitadores da perman ncia dos TUMORES : toler ncia imunol gica, velocidade de crescimento tumoral, ant genos liberados pelo tumor (modula o), mimetismo antig nico, anticorpos facilitadores ou bloqueadores, imunocomplexos, prostaglandinas, indu o de c lulas T supressoras. 07. Citar as t cnicas imunol gicas utilizadas no diagn stico de neoplasias.