Infecciones producidas por Clostridium difficile - SEIMC

1 Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254 n m dica continuada: Infecci n nosocomial. Fundamentos y actuaci n cl nicaInfecciones producidas por Clostridium difficile Dolors Rodr guez-Pardoa, , Beatriz Mirelisby Ferran NavarrobaServicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitari Vall d Hebron, Universitat Aut noma de Barcelona, Barcelona, Espa nabServicio de Microbiolog a, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, IIB-Sant Pau, Departament de Gen tica i de Microbiologia, Universitat Aut noma de Barcelona, Barcelona, Espa nainformaci n del art culoHistoria del art culo:Recibido el 29 de noviembre de 2012 Aceptado el 13 de diciembre de 2012On-line el 12 de febrero de 2013 Palabras clave:Infecci n por Clostridium difficilePatogenicidadEpidemiolog ar e s u m e nLa epidemiologia de la infecci n por Clostridium difficile ha sufrido importantes cambios en la ltimad cada, tanto en Estados Unidos como en Europa, con un incremento del n mero y severidad de los casos,peor respuesta cl nica a los tratamientos habituales y mayor porcentaje de reca das.

2 Estos cambios fue-ron atribuidos a la aparici n y diseminaci n de una cepa epid mica conocida como cepa B1/NAP1/027que se convirti en end mica en determinadas reas, aunque tambi n han sido descritos otros clonesepid micos (pe: los pertenecientes al ribotipo 078). Ante esta situaci n, las gu as de diagn stico y tra-tamiento de la enfermedad han sido recientemente actualizadas y nuevos m todos diagn sticos hansido implementados. El objetivo de esta revisi n es presentar una revisi n sobre la situaci n actualde la infecci n producida por Clostridium difficile , su patogenia, los m todos diagn sticos existentes,las opciones de tratamiento y las medidas de prevenci n y control de casos. 2012 Elsevier Espa na, Todos los derechos caused by Clostridium difficileKeywords: Clostridium difficile infectionPathogenicityEpidemiologya b s t r a c tThe epidemiology of Clostridium difficile infections (CDIs) has dramatically changed over the last decadein both North America and Europe, and it has become more frequent, more severe, more refractory tostandard therapy, and more likely to relapse.

3 These changes have been associated with the emergenceof a hypervirulent strain known as BI/NAP1/027 which has become endemic in some areas, although,other hypervirulent genotypes ( PCR ribotype 078) have also been described. To reduce the incidenceof CDIs, the diagnostic guidelines on diagnosis and treatment methods have been recently updated. Theaim of this review is to highlight the recent epidemiological data on CDIs and to provide an overview ofthe pathogenicity of the infection, diagnostic approaches, old and new treatment options, and currentknowledge of infection control measures. 2012 Elsevier Espa a, All rights producidas por Clostridium difficileClostridium difficile es un bacilo grampositivo esporulado,anaerobio estricto, asociado por primera vez a enfermedad enhumanos en 1978, al identificarse como agente causal de la colitisseudomembranosa1,2. Causa una infecci n del colon que se mani-fiesta como un cuadro diarreico que aparece frecuentemente trasel uso de antimicrobianos y la consiguiente alteraci n de la flora deeste rgano2.

4 Estudios realizados en Estados Unidos, en Canad yen Europa han demostrado un importante aumento de la incidencia Nota: Secci n acreditada por el Consell Catal de Formaci Conti-nuada de les Professions Sanit ries. Consultar preguntas de cada art culo en: Autor para electr nico: (D. Rodr guez-Pardo).de los casos de diarrea asociada a C. difficile (DACD) desde finalesde los a nos noventa, convirti ndose en una importante causa demorbilidad y mortalidad1,3-5. Actualmente C. difficile es la principalcausa de diarrea en pacientes adultos hospitalizados, aunque tam-bi n se han descrito episodios a nivel comunitario1. El objetivo deeste art culo es presentar una revisi n sobre la situaci n actualde la infecci n producida por C. aC. difficile forma parte de la flora fecal normal en el 1-3% delos residentes de la comunidad y en m s del 20% de los adultoshospitalizados2,4. Se encuentra en las heces de pacientes sinto-m ticos y asintom ticos y el contagio se produce, a menudo,dentro del hospital en un entorno contaminado por esporas, porlo que el riesgo aumenta en proporci n a la duraci n de lahospitalizaci n2,4.

5 Es com n que los reci n nacidos sanos sean0213-005X/$ see front matter 2012 Elsevier Espa na, Todos los derechos Rodr guez-Pardo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254 263 255cdtR cdtA cdtB51 BkbtcdR tcdB tcdAtcdE tcdC5 1020 151 AFigura 1. A) Esquema del locus de patogenicidad (PaLoc) que contiene los genes que codifican las 2 toxinas tcdA y tcdB (flechas negras), los genes reguladores tcdR y tcdC(flechas grises) y la holina tcdE (flecha punteada). B) Regi n que codifica la transferasa de Clostridium difficile , tambi n conocida como toxina asintom ticos de C. difficile en heces, con tasas querebasan el 50% en los 6 primeros meses de vida, pero es rara laenfermedad en esta poblaci n, probablemente porque su intes-tino no expresa los receptores para la toxina2. C. difficile afectaespecialmente a pacientes mayores de 65 a nos (tasas de incidenciade hasta 228 habitantes) internados en hospitales ycentros geri tricos, en quienes, debido a la coexistencia de diferen-tes comorbilidades, el consumo de antibi ticos es muy elevado1,2, n se han descrito brotes de DACD que afectan a grupos depoblaci n considerados como de riesgo bajo (j venes de la comu-nidad, pu rperas, ni nos mayores de 2 a nos, etc.

6 El punto de vista epidemiol gico se han producido cam-bios importantes desde finales de los a nos noventa en la incidenciade la enfermedad producida por C. difficile . Entre los a nos 2000 y2005 se duplicaron los casos de DACD en los hospitales estadou-nidenses de agudos6, y algunos hospitales de Montreal (Quebec)reportaron tasas 4 veces superiores en comparaci n con las encon-tradas en el a no 20007. Estos cambios fueron atribuidos a laaparici n y la diseminaci n de una cepa epid mica conocida comocepa B1/NAP1/027 (por presentar el patr n de restricci n [REA]tipo B1, el patr n de campo pulsado NAP1, pertenecer al ribo-tipo 027 y tener, adem s, el toxinotipo iii), que se encontr enEstados Unidos, en Canad y en algunos pa ses europeos, como elReino Unido, B lgica, Alemania y Holanda1,5,8. Este clon de C. difficileB1/NAP1/027 se estudi en profundidad, observando que presen-taba una mayor virulencia, asociada a la expresi n de la toxinabinaria y a la mutaci n en el gen regulador tcdC, y mostraba ade-m s resistencia a fluoroquinolonas5.

7 La diseminaci n de esta cepaepid mica condicion un incremento del n mero de fracasos tera-p uticos y una mayor mortalidad asociada a esta patolog a (del 6 al14% de los casos a los 30 d as, aunque puede alcanzar el 30% en loscasos de megacolon t xico)1,7. De todos modos, el incremento delas Infecciones por C. difficile no puede atribuirse solo a este clon, yaque en Europa, dependiendo del pa s, se han descrito otros, comolos pertenecientes a los ribotipos 001, 053 y 106, o el 078, queposee un mecanismo similar de hiperproducci n de toxinas y, portanto, tambi n es capaz de producir brotes de la enfermedad9-11. EnEspa na existen pocos datos sobre los ribotipos de C. difficile circu-lantes. En el contexto de un estudio realizado durante el a no 2009en la ciudad de Barcelona en el que participaron 17 hospitales, serealiz el ribotipado de 147 cepas y se observaron 48 ribotiposdiferentes, siendo los m s comunes el 241 (26%), el 126 (18%) yel 078 (7%), sin que se detectara ning n 027 (datos propios, nopublicados).

8 Patogenia de la diarrea asociada a Clostridium difficileLa infecci n por C. difficile es consecuencia de la ingesti n deesporas de C. difficile toxig nico que resisten la acci n del cidog strico, germinan en el intestino delgado y colonizan el colon,donde elaboran diversas toxinas que inician una serie de fen menosque culminan con la p rdida de la funci n de barrera que poseenlas c lulas epiteliales, la aparici n de diarrea y la formaci n deseudomembranas2. Estas seudomembranas se manifiestan comoplacas amarillo-blanquecinas de 1-2 mm de di metro que al evo-lucionar la enfermedad se unen hasta confluir en toda la pared delcolon. En el estudio microsc pico las seudomembranas contienenleucocitos necr ticos, fibrina, moco y restos celulares, y la mucosasubyacente est infiltrada por neutr las cepas de C. difficile toxig nico presentan un locus depatogenicidad (PaLoc) que mide unos 19,6 kb. Este locus est for-mado por 5 genes (tcdA, tcdB, tcdC, tcdE y tcdR) (fig.)

9 1). Los genes tcdAy tcdB codifican dos toxinas TcdA y TcdB12(toxinas A y B, respecti-vamente), ambas responsables de la patogenicidad de C. difficile . Elgen tcdR act a como regulador positivo de la expresi n de tcdAy tcdB, mientras que tcdC act a como regulador negativo, evi-tando la expresi n de todo el PaLoc. Finalmente, tcdE codifica unaholina que se encargara de hacer poros en la membrana citoplas-m tica que permite la liberaci n de las toxinas12. Tanto TcdA comoTcdB son citotoxinas con actividad glucosiltransferasa, causando lainterrupci n de las fibras de actina del citoesqueleto que resulta enuna disminuci n de la resistencia transepitelial, la acumulaci n del quido y la destrucci n del epitelio intestinal11,13. Su mecanismode acci n a n no est del todo dilucidado. Las toxinas, tras unirsea sus receptores, son introducidas en las c lulas diana medianteendocitosis. Dentro de estos endosomas, en un ambiente cido,ocurre la digesti n autoproteol tica por la que la regi n N-terminal(con el dominio catal tico) se separa del resto de la toxina.

10 Al parecersolo esta regi n catal tica es la que ser liberada al citosol y ejercer su funci n incorporando glucosa a determinadas guanosin trifos-fatasas (GTPasas) como las prote nas Rho y Rac, entre otras. EstasGTPasas se encargan, entre otras cosas, de la regulaci n de determi-nados procesos de se nalizaci n que est n implicados en funcionesrelacionadas con el mantenimiento de la barrera epitelial y las inte-racciones intercelulares (formaci n del citoesqueleto), adem s deintervenir en la fagocitosis, la producci n de citoquinas, etc. Frutode todo este proceso, las c lulas epiteliales se desestructuran sepa-r ndose entre ellas e incluso muriendo y, por lo tanto, facilitandola migraci n de neutr filos hacia el intestino y contribuyendo a256 D. Rodr guez-Pardo et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254 263la respuesta inflamatoria t pica de la colitis14. Finalmente, cabemencionar que, adem s, TcdA estimula la liberaci n del factor denecrosis tumoral de macr fagos activados, as como la producci nde s del mencionado PaLoc, algunas cepas de C.