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INT. quiralidad-actividad 2011 - Inicio

11 Universidades de Alcal , Complutense y S. Pablo-CEUD octorado Interuniversitario QUIMICA MEDICAM etodolog as qu micas en el descubrimiento de nuevos f rmacosFARMACOS QUIRALESJuan Jos Vaquero2 QUIRALIDADQUIRALIDADQ uiralidadQuiralidad QuiralQuiral::objeto que no es superponible con su imagen especular un objeto quiral no posee planos de simetr a AquiralAquiral::objeto superponible con su imagen especular un objeto un objeto aquiralaquiralposee un plano de simetrposee un plano de simetr aa23 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA El universo es disim trico; si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podr

1 1 Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA Metodologías químicas en el descubrimiento

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1 11 Universidades de Alcal , Complutense y S. Pablo-CEUD octorado Interuniversitario QUIMICA MEDICAM etodolog as qu micas en el descubrimiento de nuevos f rmacosFARMACOS QUIRALESJuan Jos Vaquero2 QUIRALIDADQUIRALIDADQ uiralidadQuiralidad QuiralQuiral::objeto que no es superponible con su imagen especular un objeto quiral no posee planos de simetr a AquiralAquiral::objeto superponible con su imagen especular un objeto un objeto aquiralaquiralposee un plano de simetrposee un plano de simetr aa23 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA El universo es disim trico.

2 Si todo el conjunto de cuerpos celestes que componen el sistema solar se emplazase delante de un espejo manteniendo sus movimientos individuales, la imagen especular no podr a ser superpuesta con la Louis Pasteur (1858)4 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICALUZ POLARIZADA = rotaci n opticaBiotBiot(1815)(1815)ROTACION OPTICA ESPECIFICA( ) = /cxll = longitud tubo muestra (dm)c = concentraci n g/mL35 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAEST EREOISOMERIAVant t Hoft/le Bel (1874)Vant t Hoft Propuesta espacial para las formulas estructurales utilizadas en qu mica y nota adicional relacionandolaactividad pticay la constituci n qu micade los compuestos org nicos 6 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMIN OLOGIA Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono La prioridad se establece por el numero atomico Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atr s del plano de proyeccion Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion Se va del mas

3 Al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como SCahn/Ingold/Prelog(Nobel 1956)47 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMIN OLOGIALos enantiomeros tienen todas sus propiedades qu micas y f sicas iguales. Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son pticamente activos y uno de ellos desv a el plano de polarizaci n hacia la derecha(+)y el otro la misma magnitud hacia la izquierda(-)Un rac mico o racemato es una mezcla al 50% de cada rac mico es pticamente inactivo Separaci n de los enantiomeros+( )

4 Mide la pureza de un enantiomero frente a otro8 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMIN OLOGIASi una mol cula tiene m s de un carbono asim trico el n mero de combinaciones distintas es de 2ndonde n es el n mero de carbonos asim tricos o centros estereogenicosEnantiomerosDiastereoisome rosFormas MESOE stereisomeros que no son enantiomerosMol culas con carbonos asim tricosque tienen un plano de simetr pticamente inactivos59 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMIN OLOGIAZXOHHHOHRSF ischer(2R,3S)XZOHOHC hemical Abstracts(2R*, 3S*)Aldolica(eritro)Seebach y Prelog(unlike, u)Sub.

5 Eclipsados (treo)Masamune (syn)Carey y Kuehne (2,3-SYNCAT) (parf)10 QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMIN OLOGIAT erminolog a incorrecta Centro quiral(para centro estereog nico, carbono asim trico) Homoquiral(para compuesto enantiomericamente puro) Escalemico(para mezcla no rac mica de enantinmeros)J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416611 QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESRE PRESENTACIONESOHHCH2 OHCHOOHHCH2 OHCHOCH2 OHOHHCHOD-gliceraldehidoR-gliceraldehido (+)-gileraldehido*PROYECCION DE FISCHER12 FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALESNONNNONNOMeMeMeOOMeSNONOOMeNHOON HMeHOMeMeMeHMeONNMeONOHHMeMeNNHOOHOHOOHO HClClOHMeMeMeOSon compuestos org nicosSon compuestos quirales**Son medicamentosEchinomycinPropanololOxacepa mChloramphenicolMestranolAntihipertensiv eAnsiolyticAntibacterialContraceptiveAnt ibiotic anticancer713 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAAq u i ra l e s48%Quirales52%Enantiomeros51%Aq u i ra l e s32%Ra ce m a tos17%1982(900)

6 Compuestos)1999(1200 compuestos)14 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICAMEDICAMENTOS1675 NAT + SEMIS475 SINTETICOS1200 QUIRALES469 ENANTIOMERO461 RACEMATOS8 AQUIRALES 6 QUIRALES480 AQUIRALES 720 ENANTIOMERO422 RACEMATOS58519430815 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA0102030405060 Fuente: C&EN1980 1990 2000 Enantiomerossint ticosEnantiomeros defuentes naturalesAquiralesRac micos16 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA051015202530 Fuente: C&EN1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 EnantiomerosAquiralesRac micos9170%20%40%60%80%100%Race m at o s"Enantiomeros"Aquirales1985199019951996 19971998199920002001 Fuente.

7 Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753 Distribucion porcentual de los medicamentos aprobados (1985-2001)QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVID AD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA18 QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA10 2 4 6 8 1012141618201 AntibioticosCardiovascularEndocrino-horm onalCancerSNCH emat olog aVacunasAntivirasicosA p. respiratorioAnalg sicosDermatolog aOptalmic osotrosFuente: C&EN1019 INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR Tratamiento te rico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de uncompuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros.

8 En compuestosmoderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros. Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA ANALISIS EUDISMICO cuantificaci n de datos de diferentes series de compuestos paravalidar le regla de Pfeiffer. POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. B sicamente es unproducto de la AFINIDAD y EFICACIA. AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambi m una eficacia oactividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta.

9 ( un f rmaco puedetener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente) ANTAGONISTA: mol cula capaz de competir con el farmaco en su uni n al receptor perocarente de eficacia y por tanto previene la respuesta al f FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTORLa idea de stereoespecificidad en la interacci n farmaco quiral-recptor fu propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobreesta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"1121 INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTORP hosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein22 INTERACCION MOLECULAS QUIRALES INTERACCION MOLECULAS QUIRALES RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOSH uele a lim nHuele a naranja(S,S)Sabor dulce(R,R)

10 Sabor amargo1223 COMERCIALIZACION DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS PROPIEDADES INTRINSECAS(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS, METABOLICAS) Actividad Potencia Toxicidad Propiedades qu mico-f ASPECTOS DE MERCADO(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS) S ntesis Normativas Comercializaci DE RACEMATOS COMERCIALIZACION DE RACEMATOS vs. vs. ENANTIOMEROSENANTIOMEROS NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR RACEMATOS En un racemato, uno de los enantiomerospuede llegar a ser considerado una impureza.