Le stress oxydant - lbmroanne.com

1 M canismes biochimiquesl actualit chimique - novembre-d cembre 2003108Le stress oxydantInt r t conceptuel et exp rimental dans la compr hensiondes m canismes des maladies et potentiel th rapeutiqueAlain FavierAbstractThe oxidative stress : concept and experimental interest to understand diseases mechanisms andtherapeutic approachesFree radicals and their precursors are members of a reactive chemical family named reactive oxygenspecies. Living beings use their beneficial reactivity in a lot of processes, as weapon in defence mechanismsor as signal inside or inter cells. So a useful level of beneficial reactive species is maintained inside cell byan equilibrium between the generating system producing free radicals such as mitochondrial respiration,phagocytosis, redox cycle or radiations, and the antioxidant systems such as scavenger molecules absorbedfrom the diet (vitamin C, E, carotenoids, polyphenols) or produced endogenously (glutathione, thioredoxin)or such as antioxidant enzymes (superoxide dismutases, glutathione peroxidases).

2 Unfortunately anoxidative stress may occur, resulting from a desequilibrium between prooxidant sources of radicals andantioxidant systems. Oxidative stress will damage intracellular macromolecules, oxidizing lipids, DNA orproteins. Many cellular dysfunctions result from these biochemical damages, variable according to the levelof stress : excess in cell proliferation, cell death by apoptosis, lipid deposition, mutagenesis. By creating suchdisorders, oxidative stress is partly responsible from a great number of age-related diseases as cancer,cardiovascular disorders, neurodegenerative diseases as Alzheimer disease. So many therapeuticalstrategies have been tested in animal and human to prevent the occurrence of these oxidative use nutritional improvement of antioxidant capacities, plant or chemical antioxidants. Chemistsdesigned various new molecules chelating iron, scavenging free radicals or catalysing destruction by mimingthe activity of antioxidant enzymes.

3 But new ways of research have to be now explored to create morespecific and tissue targeted molecules able to regulate the intracellular level and not only to destroy sAntioxydant, stress oxydant , radicaux libres, , stress , free radicals, quelques ann es, le monde des sciences biologiqueset m dicales est envahi par un nouveau concept, celui du stress oxydant , c'est- -dire d'une situation o la cellulene contr le plus la pr sence excessive de radicauxoxyg n s toxiques, situation que les chercheurs impliquentdans la plupart des maladies humaines. Qu'en est-ilexactement ? Est-ce une mode ou une r alit , et dansce cas, pouvons-nous trouver de nouvelles armesm dicamenteuses pour lutter contre ce ph nom ne ?Origine du stress oxydantLa d couverte d'esp ces chimiques radicalaires pr sentesnormalement dans l'organisme a boulevers notrecompr hension des m canismes biologiques.

4 Ces radicauxlibres sont produits par divers m canismes physiologiquescar ils sont utiles pour l'organisme dose raisonnable ; maisla production peut devenir excessive ou r sulter deph nom nes toxiques exog nes et l'organisme va devoir seprot ger de ces exc s par diff rents syst mes les circonstances quotidiennes normales, des radicauxlibres sont produits en permanence en faible quantit comme les m diateurs tissulaires ou les r sidus desr actions nerg tiques ou de d fense, et cette productionphysiologique est parfaitement ma tris e par des syst mesde d fense, d'ailleurs adaptatifs par rapport au niveau deradicaux pr sents. Dans ces circonstances normales, on ditque la balance antioxydants/prooxydants est en quilibre. Sitel n'est pas le cas, que ce soit par d ficit en antioxydants oupar suite d'une surproduction norme de radicaux, l'exc sde ces radicaux est appel stress oxydant .

5 Cette rupture d' quilibre, lourde de cons quence, peut avoirde multiples origines. L'organisme peut avoir faire face GlossaireAdduitFixation d une mol cule sur une des bases de l ADN par une liaisoncovalente pouvant parfois former un pont intra-cat naire entre lesdeux cha nes de l contenu l int rieur des de transcriptionProt ine permettant la lecture d un g ne lorsqu elle se fixe sur libreEsp ce chimique poss dant un lectron non appari .R gulonChez les bact ries, ensemble contigu de g nes codant pour desprot ines et de g nes codant pour des prot ines r abasiquesPartie de l ADN d pourvue d une base purique ou pyrimidique etayant perdu l information g n tique par rupture de la liaison entreune base et le d nobiotiqueMol cule trang re, susceptible de p n trer dans le corps actualit chimique - novembre-d cembre 2003M canismes biochimiquesune production beaucoup trop forte pour tre ma tris e, quisera observ e dans les intoxications aux m taux lourds,dans l'irradiation, dans les isch mies/reperfusions suivantdes thromboses.

6 La rupture d' quilibre peut provenir d'uned faillance nutritionnelle ou de la carence en un ou plusieursdes antioxydants apport s par la nutrition comme lesvitamines ou les oligo- l ments, pr sents en quantit limit edans l'alimentation fran aise. Enfin, la mauvaise adaptationpeut r sulter d'anomalies g n tiques responsables d'unmauvais codage d'une prot ine soit enzymatiquementantioxydante, soit synth tisant un antioxydant (comme lagamma glutamyl synth tase produisant le glutathion), soitr g n rant un antioxydant, soit couplant la d fense l' nergie (comme la G6PD), soit d'un promoteur de cesm mes g nes que la mutation rendra incapable de r agir un exc s de radicaux. G n ralement, le stress oxydant serala r sultante de plusieurs de ces facteurs et se produira dansun tissu et un type cellulaire bien pr cis, objet de lad faillance et non pas dans tout l' radicaux libres de la biologieParmi toutes les esp ces radicalaires susceptibles de seformer dans les cellules, il convient de distinguer unensemble restreint de compos s radicalaires qui jouent unr le particulier en physiologie et que nous appelleronsradicaux primaires.

7 Les autres radicaux libres, dits radicauxsecondaires, se forment par r action de ces radicauxprimaires sur les compos s biochimiques de la cellule. Cesradicaux primaires d rivent de l'oxyg ne par des r ductions un lectron tels l'anion superoxyde O2 - et le radicalhydroxyle OH , ou de l'azote tel le monoxyde d'azote NO [1]. D'autres esp ces d riv es de l'oxyg ne dites esp cesactives de l'oxyg ne, comme l'oxyg ne singulet 1O2, leperoxyde d'hydrog ne (H2O2) ou le nitroperoxyde (ONOOH),ne sont pas des radicaux libres, mais sont aussi r actives etpeuvent tre des pr curseurs de radicaux. L'ensemble desradicaux libres et de leurs pr curseurs est souvent appel esp ces r actives de l'oxyg ne (figure 1).Il ne faut pas penser que tous les radicaux de l'oxyg ne sontextr mement r actifs, cette r activit tant tr s variableselon la nature du radical. Ainsi parmi les radicaux form schez les tres vivants, l'anion radicalaire superoxyde (O2 )comme le monoxyde d'azote ( NO) ne sont pas tr s r actifs,mais constituent des pr curseurs d'autres esp ces plusr actives.

8 La faible r activit de ces deux radicaux permetd'ailleurs leur utilisation par l'organisme comme m diateursr gulant des fonctions biologiques telles la vasodilatationcapillaire, la prolif ration ou le message de neurones. Enrevanche, des radicaux comme les radicaux peroxyles(ROO ) ou surtout le radical hydroxyle (HO ) sontextr mement r actifs, et ce avec la plupart des mol culesdes tissus vivants. Ces radicaux libres de l'oxyg ne ou del'azote, m me r actifs, ne sont pas uniquement toxiques ;au contraire, ils sont produits par divers m canismesphysiologiques afin de d truire des bact ries au sein descellules phagocytaires (macrophages, polynucl aires) oupour r guler des fonctions cellulaires l tales telle la mortcellulaire programm e ou tres vivants trouvent leur nergie dans la respirationmitochondriale dont la derni re tape r duit par quatre lectrons la mol cule d'oxyg ne sans lib rer d'esp cesradicalaires.

9 Toutefois, au contact entre l'oxyg ne etcertaines prot ines du syst me de la respiration, uneproduction d'anions superoxydes se produit lors dufonctionnement de la cha ne respiratoire mitochondriale,production que l'on peut comparer aux in vitables d chetsdes centrales industrielles d' nergie. Si usuellement cetteproduction de radicaux superoxydes reste faible et neconcerne qu'un faible pourcentage de l'oxyg ne utilis par larespiration (environ 2 %), elle peut s'amplifier lorsque larespiration devient plus intense (effort physique, hyperoxie),ou lorsque interviennent des d sordres inflammatoires (effetdu TNF ) ou nutritionnels (carence en ubiquinone), quiaugmentent avec l 'inflammation est par ailleurs une source importante deradicaux oxyg n s produits directement par les cellulesphagocytaires activ es qui sont le si ge d'un ph nom neappel explosion oxydative consistant en l'activation ducomplexe de la NADPH oxydase, enzyme capable d'utiliserl'oxyg ne mol culaire pour produire de grandes quantit sd'anions superoxydes au niveau de la membrane m canisme, lorsqu'il est contr l , est capital dans la lutteanti-infectieuse car il permet la phagocytose des bact rieset des corps trangers.

10 Une autre esp ce radicalaire, lemonoxyde d'azote, est elle aussi produite par les syst mesenzymatiques que sont les diff rentes NO synthases (ouNOS), des fins de m diation par les neurones, les cellulesendoth liales ou les macrophages. Rappelons que laproduction concomitante dans un m me lieu de NO etde superoxyde s'av re tr s dommageable en donnantnaissance au sources importantes de radicaux libres sont lesm canismes de cycles redox que produit dans l organismel'oxydation de mol cules comme les quinones. Ce cycleredox a lieu soit spontan ment, soit surtout lors del'oxydation de ces compos s au niveau du cytochromeP450. Ce m canisme est souvent incrimin pour expliquer latoxicit de l'alcool, des r sidus de la fum e de cigarette, oude nombreux m dicaments ; mais il se produit aussi avecdes compos s endog nes comme l'acide l vulinique etsurtout les cat cholamines.