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Leptine et diabète - exobiologie.info

Leptine et diab te La Leptine est une hormone prot ique de 16 KDa (pr c d d'une s quence signal hydrophobe) comportant 167 acides amin s produite partir du "g ne de l'ob sit " ob, principalement par les adipocytes. Gr ce elle, le tissu adipeux peut tre consid r sous l'angle d'un tissu endocrine. Cependant, l'ARNm de cette hormone, ou l'hormone elle m me a t mis en vidence dans d'autres tissus: placenta (et f tus), muqueuse gastrique et cellules toil e h patiques. La Leptine est impliqu e dans de nombreuses fonctions physiologiques dont certaines sont extr mement importantes pour la compr hension de l' tat diab tique. Elle intervient ainsi dans les processus de l'absorption intestinale et la signalisation de la sati t , la lipolyse, l'angiogen se, la reproduction et les r ponses inflammatoires. LA Leptine POSSEDE DEUX TYPES DE RECEPTEURS. Il existe deux principaux types de r cepteurs la Leptine , poss dant chacun plusieurs variants, qui appartiennent la famille des r cepteurs de cytokines ce classe 1.

Leptine et diabète La leptine est une hormone protéique de 16 KDa (précédé d’une séquence signal hydrophobe) comportant 167 acides aminés produite à partir du "gène de l'obésité" ob,

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1 Leptine et diab te La Leptine est une hormone prot ique de 16 KDa (pr c d d'une s quence signal hydrophobe) comportant 167 acides amin s produite partir du "g ne de l'ob sit " ob, principalement par les adipocytes. Gr ce elle, le tissu adipeux peut tre consid r sous l'angle d'un tissu endocrine. Cependant, l'ARNm de cette hormone, ou l'hormone elle m me a t mis en vidence dans d'autres tissus: placenta (et f tus), muqueuse gastrique et cellules toil e h patiques. La Leptine est impliqu e dans de nombreuses fonctions physiologiques dont certaines sont extr mement importantes pour la compr hension de l' tat diab tique. Elle intervient ainsi dans les processus de l'absorption intestinale et la signalisation de la sati t , la lipolyse, l'angiogen se, la reproduction et les r ponses inflammatoires. LA Leptine POSSEDE DEUX TYPES DE RECEPTEURS. Il existe deux principaux types de r cepteurs la Leptine , poss dant chacun plusieurs variants, qui appartiennent la famille des r cepteurs de cytokines ce classe 1.

2 Ces deux isoformes diff rent au niveau de leur cha ne intracellulaire. Le r cepteur long ob-Rl est principalement et abondamment exprim au niveau de noyaux hypothalamiques mais a galement t identifi au niveau des lots pancr atiques, des ganglions lymphatiques, du j junum et des cellules souches h matopo tiques. Le r cepteur court ob-Rs est plus commun. Cependant, ce r cepteur ne semble pas disposer d'un domaine intracellulaire assez d velopp (34 acides amin s) pour poss der une activit de transduction de signaux du ligand vers l'int rieur de la cellule. Il jouerait un r le dans le transport transcellulaire de la Leptine , dans son limination mais aussi peut tre l'origine d'une forme libre circulante de ce r cepteur. Le r cepteur long obRl, qui semble donc tre le seul fonctionnel pour la transduction, est n anmoins galement exprim dans de nombreux tissus, mais beaucoup moins abondamment que la forme courte obRs.

3 Les souris ob ses db/db sont d ficientes en r cepteurs leptiniques obRl alors que les rats ob ses Koletsky n'expriment aucun obR la surface de leurs cellules. La transduction du signal intracellulaire s'effectue d'une mani re rappelant l'action des cytokines: la fixation du ligand d clenche la phosphorylation du domaine intracellulaire par une prot ine JAK . Cette r gion phosphoryl e devient un site de liaison pour des prot ines de la famille STAT (en particulier STAT 3) qui y sont activ es puis se dirigent vers le noyau pour dynamiser la transcription de certains g nes. Apparemment, les r cepteurs sont capables de s'associer en dim res sans le secours d'une mol cule accessoire membranaire. D'autres voies de transduction pourraient galement tre stimul es, comme celles de la prot ine activant la mitose (MAP) ou du phosphatidyl inositol-3-kinase (PI3K). Au moins deux domaines intracellulaires sont impliqu s dans la transduction de signaux.

4 Il faut noter que la stimulation des r cepteurs 3 adr nergiques hypothalamiques reproduit les effets de la Leptine sur la prise alimentaire et le contr le du m tabolisme h patique: l'existence une voie adr no/leptinique de contr le de la sati t au niveau hypothalamique est tr s probable. LA Leptine INFORME LE CERVEAU DES RESERVES LIPIDIQUES DE L'ORGANISME. La Leptine influe sur la balance nerg tique et le comportement alimentaire: elle se fixe sur des r cepteurs hypothalamiques (plexus choro de) et d clenche normalement des r actions d'inhibition de la prise alimentaire tendant r guler la masse corporelle. Le taux circulant de cette mol cule, d'origine principalement adipocytaire, se comporterait alors comme un adipostat signalant au syst me nerveux central l' tat des r serves nerg tiques lipidiques de l'organisme et modulant le comportement alimentaire en fonction de celles ci.

5 Ainsi, la synth se de Leptine est r gul e chez l'homme par la masse adipeuse et par l'apport nerg tique alimentaire. Bien que la production d'ARNm se fasse avec des variations beaucoup moins importantes que celles observ es chez les rongeurs, la traduction en prot ine active y est aussi importante: la leptin mie augmente fortement chez les sujets gras . et diminue fortement en p riode de perte de poids. L'administration de forte doses de Leptine des rongeurs ob ses et surtout l'injection de Leptine au voisinage de ses r cepteurs c r braux provoquent une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids, cette derni re tant galement m di e par une augmentation de la perte nerg tique mettant en jeu le tissu adipeux brun. La Leptine jouerait galement un autre r le important en orientant massivement le stockage des lipides sous forme de triglyc rides vers les adipocytes, prot geant ainsi les autres types cellulaires d'une accumulation de triglyc rides aux effets potentiellement nocifs.

6 Bien que plusieurs mod les animaux de l'ob sit ont permis d'impliquer des mutations touchant cette hormone ou ses r cepteurs, celles ci restent exceptionnelles chez l'homme, ou l'ob sit s'accompagne le plus souvent d'un taux lev de Leptine circulante et d'une insulinor sistance provoquant une hyperinsulin mie. Il existe ce niveau un parall le entre insuline et Leptine : l'hyperleptin mie ne semble pas tre due une production exag r e de cette substance mais au d veloppement d'une leptinor sistance des tissus cibles, comme pour l'insulinor sistance. On passe donc d'un syndrome m tabolique un syndrome de r sistance hormonale. La leptino-r sistance pourrait tre due un d faut de transport de cette mol cule entre le sang et le liquide c phalo-rachidien: ne pouvant y tre pr sente en une quantit refl tant son taux s rique, les centres nerveux ne seraient pas inform s du taux circulant et donc ne le r gulerait pas.

7 Certains individus pourraient galement synth tiser des r cepteurs non fonctionnels, un polymorphisme g n tique existant chez l' tre humain pour les g nes de l'obR. Des m canismes post transcriptionnels peuvent galement tre impliqu s. UNE ASSOCIATION FORTE ET PRECOCE ENTRE DIABETE NID ET TAUX CIRCULANT. ELEVES DE Leptine . Chez l'Homme, cette hormone est connue pour tre associ e l'insulino- r sistance. Des tudes pid miologiques ont montr une corr lation entre l'hyperinsulin mie caract ristique de l'insulinor sistance et une hyperleptin mie. L'association de ces deux facteurs conduit directement au d veloppement non seulement d'un diab te NID mais aussi un ensemble d'affections qui y sont li es (ob sit centrale, intol rance au glucose, hypertension, hyperlipid mie) pr disposant fortement aux maladies cardiovasculaires et constituant un ensemble appel parfois syndrome m tabolique.

8 Dans le diab te NID, une hyperleptin mie est donc fr quente. Les diff rents tissus de l'organisme sont alors expos s des niveaux lev s de Leptine et d'insuline, ces deux syst mes pouvant interagir en particulier au niveau h patique. En effet, la Leptine module les flux intra-h patiques de glucose: des exp riences r alis es chez le rat ont montr le doublement, voire le triplement, de la transcription h patique du g ne de la phospho- nol-pyruvate carboxykinase, orientant ainsi la production de glucose endog ne. Alors que dans des conditions normales la n oglucog n se et la glycog nolyse contribuent de fa on comparable la production de glucose h patique, l'injection c r brale intraventriculaire de Leptine provoque une forte inhibition de la glycog nolyse et une intensification de la n oglucogen se. 80 % du glucose form provient alors de cette voie. Ces effets doivent galement limiter la formation h patique de triglyc rides en favorisant la.

9 Oxydation mitochondriale des acides gras libres. C'est l une voie pour l'activit lipostatique de la Leptine qui, par cons quent, agirait en r glant le taux h patique de malonyl CoA: la Leptine permettrai ainsi l'organisme d'utiliser le carburant le mieux adapt l' tat de ses r serves nerg tiques. Ces ph nom nes r v lent l'influence du syst me nerveux central sur l'hom ostasie glucidique. INFLUENCES MUTUELLES Leptine /INSULINE. La Leptine est capable d'interf rer avec l'insuline au niveau des voies intracellulaires post r cepteurs : elle influe sur les mol cules IRS 1 et IRS 2, mimant une action insulinique. In vivo, la Leptine augmente l'action inhibitrice de l'insuline sur la synth se h patique de glucose alors qu'elle s'oppose son action sur l'expression des enzymes glucokinase et phospho- nol-pyruvate carboxykinase. Cette hormone pr sente donc, selon les cas (tissus, lign es cellulaires), des actions pro ou anti-insuliniques.

10 Elle provoque galement une diminution des taux circulant de triglyc rides. In vitro, les effets suivants ont t . rapport s: une expression du g ne c-fos, g ne de croissance activ galement par l'insuline. In vivo, cette activation a t observ e au niveau de l'hypothalamus et du j junum une modification des substrats intracellulaires du r cepteur l'insuline IRS 1 et IRS 2. La phosphorylation tyrosine kinase d pendante de ces substrats est soit augment e transitoirement (IRS1) soit diminu e (IRS2) par des taux physiologiques de Leptine une modification de la liaison de la PI3-kinase aux prot ines IRS. Avec stimulation insulinique, la sous unit p85 doit se lier au deux IRS pour activer cette enzyme. La Leptine provoque une diminution de la liaison p85 /IRS2 et, probablement, une augmentation de la liaison p85 /IRS1. une phosphorylation activatrice de Akt (s rine/thr onine kinase) et GSK3, enzymes galement activ es de fa on plus importante encore par l'insuline une oxydation accrue des lipides et une diminution de la synth se de triglyc rides.


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