Les marqueurs tumoraux - oncoprof.net

1 Professeur HERONF acult de M decine de Caen - FranceCanc rologie g n rale- 19/12/2003 Polycopi Chapitre 5 - page: 1 Les marqueurs tumorauxObjectifs p dagogiquesConna tre les principaux marqueurs utilis s en canc rologieApprofondir les notions de sp cificit et de sensibilit dans le cadre d un d pistage,Etudier la variation des marqueurs selon le stade tumoral initial,Etudier la variation des marqueurs avec les autres indicateurs de pronostic,Etudier la variation des marqueurs selon la th rapeutique,Etudier l int r t des marqueurs pour le diagnostic de rechute,Etudier l int r t de la r p tition des marqueursLes marqueurs tumoraux sont des substances pr sentes dans le sang (ou ventuellement les urines) des malades canc reux de fa on anormale, et qui signent de fa on plus ou moins sp cifique la pr sence de marqueursLes prot ines onco-f talesL'antig ne carcino-embryonnaire (ou ACE)C'est une glycoprot ine de 200 kDa, retrouv dans le tractus alimentaire, le foie et le pancr as du f tus entre le 2 meet le 6 memois de la vie intra-ut rine.

2 Il s'agit d'une mol cule d'adh sion de type immunoglobuline, proche des mol cules N-CAM d crites pr c demment. Pr sent en petites quantit s dans le plasma normal, il est tr s augment dans les cancers digestifs, mammaires ou ovariens. On le retrouve galement dans certaines maladies b nignes (cirrhose, insuffisance pulmonaire, tabagisme). La demi-vie de l'ACE est de 6 8 'alpha-foeto-prot ine (ou AFP)C'est une a1-globuline produit par le foie f tal, le tractus intestinal et le sac vitellin. La prot ine est normalement pr sente dans la circulation f tale, et semble jouer le m me r le que celui de l'albumine chez l'adulte. Elle est tr s augment e au cours du carcinome h pato-cellulaire et les tumeurs testiculaires non s minomateuses (tumeurs du sac vitellin).

3 La demi-vie de l'AFP est de 5 6 jours. L'absence de retour la normale apr s l'ablation du testicule tumoral signe la pr sence de maladie r 'hormone gonadotrophique placentaire (ou HCG)Elle est produite normalement pendant la grossesse par les cellules syncitio-trophoblastiques du placenta. Elle est augment e au cours des tumeurs placentaires et des tumeurs testiculaires non s minomateuses (choriocarcinomes). C'est une glycoprot ine proche de la FSH ou de la LH, et sa cha ne b est particuli rement utile tudier. La demi-vie Professeur HERONF acult de M decine de Caen - FranceCanc rologie g n rale- 19/12/2003 Polycopi Chapitre 5 - page: 2plasmatique de la b-HCG est de 36 48 heures, permettant de suivre de pr s l' volution sous thyrocalcitonineElle est augment e en cas de cancers m dullaires de la thyro de, mais galement sous forme de s cr tion ectopique dans les cancers du poumonLes productions ectopiques d'hormoneLes cancers du poumon, et notamment la forme dite petites cellules, sont souvent associ s la production ectopique d'hormone : ACTH, calcitonine, ADH.

4 Il s'agit, le plus souvent, de fragments prot iques sans fonction hormonale (sauf l'ADH produisant un syndrome d'hyponatr mie avec oed me).Les enzymesLes phosphatases acides prostatiquesFabriqu es par les cellules normales prostatiques, elles sont lev es lors de la diffusion m tastatique. Leur r le, comme marqueur, a beaucoup perdu d'int r t depuis la mise en vidence du PSA (cf. plus loin).Les phosphatases alcalinesIl existe un certain nombre d'isoenzymes : foie, os, placenta, qui sont souvent augment s en cas de m tastases h patiques ou osseuses. L'isoenzyme placentaire est retrouv dans certaines tumeurs ovariennes ou lactico-deshydrog nase (LDH)Il s'agit en principe d'un enzyme musculaire, mais son l vation est retrouv e en cas de lymphome ou de m tastases ' nolase neurone sp cifique (NSE)Cet enzyme est assez souvent lev dans le plasma des malades atteints de cancers du poumon petites antig nes associ s aux tumeursLa possibilit de fabriquer facilement des anticorps monoclonaux a abouti la recherche d'antig nes sp cifiques de tumeurs.

5 Les homog nats de tumeurs sont inject s aux souris pour produire des anticorps plus ou moins sp cifiques d'un tissu ou d'un type Ca125 Cet antig ne a t isol d'une lign e cellulaire issue d'un cancer de l'ovaire. Il est particuli rement utile pour suivre les cancers de l'ovaire. On verra plus bas, cependant, qu'il n'est pas sp HERONF acult de M decine de Caen - FranceCanc rologie g n rale- 19/12/2003 Polycopi Chapitre 5 - page: 3Le s'agit d'une mol cule de haut poids mol culaire pr sent dans le globules de graisse du lait maternel. Elle est augment e dans les ad nocarcinomes du sein, de l'ovaire et du poumon, et peut permettre le suivi des malades au cours des traitements. Le PSA (prostate specific antigen)Il s'agit d'une glycoprot ine de 40 kDa, isol partir du liquide s minal d'origine prostatique.

6 L'augmentation de ce marqueur est assez sp cifique des l sions prostatiques (b nignes ou malignes). La chute du taux de PSA apr s chirurgie radicale ou apr s radioth rapie illustre l'efficacit et le mode d'action de chacun des l vation r guli re signe la r et sp cificit Un marqueur tumoral id al devrait permettre le d pistage, le suivi et un meilleur traitement et pour cela : tre sensible et sp cifique refl ter la charge tumorale pr dire le pronostic pr dire la rechute La sensibilit est d finie par la proportion de malades porteurs d'une tumeur ayant le marqueur lev . La sp cificit est d finie par la proportion de bien portants qui ont une valeur normale du marqueur. Un marqueur doit avoir unesensibilit et une sp cificit lev lev Marqueur normalMalades canc reux91 Bien l'exemple ci-dessus, la sensibilit est de 90% et la sp cificit galement de 90%.

7 Au fur et mesure que l'on utilise le marqueur pour essayer de d pister un cancer, on s'aper oit qu'il n'est pas vraiment sp cifique, et que beaucoup d'autres pathologies peuvent provoquer son l , si le marqueur est tr s sp cifique d un organe, comme par exemple le PSA, son utilisation pour le d pistage peut devenir int ressante: en effet, l augmentation des taux pourra tre en rapport avec une autre pathologie prostatique, mais permettra de commencer des examens compl mentaires bon autre exemple int ressant est ledosage des HCG et des AFP au cours des cancers du s orchidectomie et ablation de la tumeur testiculaire, la pr sence isol e du marqueur tumoral dans le sang (HCG ou b-HCG > 3 et/ou AFP > 3 ) signe la persistance de tissu canc reux dans l'organisme.

8 Il en r sulte la mise en route d'une chimioth rapie syst matique HERONF acult de M decine de Caen - FranceCanc rologie g n rale- 19/12/2003 Polycopi Chapitre 5 - page: 4Un exemple inverse est donn pour le Ca125, marqueur utilis pour le cancer de l'ovaire, qui n est pas du tout sp cifique. Le tableau suivant montre les tissus pour lesquels l'immunohistochimie permet de retrouver du pith lialFoetusAdulteN oplasmeM soth liumP ritoineP ricardePl vreP ritoineP ricardePl vreM soth liomeEpith lium m llerienTrompe de FallopeEndom treColTrompe de FallopeEndom treEndocolAd nocarcinomeAd nocarcinomeAd nocarcinomeEpith lium ovarienAd nocarcinomeLe tableau suivant illustre les nombreuses pathologies pour lesquelles le Ca125 peut tre augment ind pendamment du malignesGyn cologieb nigneAutrestumeursAutrespathologiesCance r pith lialDysgerminomeTumeur de Sertoli-LeydigTumeur GranulosaTumeur de la TrompeTumeur Endom treTumeur EndocolEndom trioseAd nomyoseL iomyomesGrossesse normaleGrossesse ectopiqueInflammations bassinR glesPancr asPoumonSeinColonPancr

9 AtiteCirrhoseLaparotomieP ritoniteTuberculose p riton aleL'utilisation d'un marqueur pour le d pistage n'est gu re envisageable. M me un marqueur tr s sensible (90%) et tr s sp cifique (90%) ne permet pas en effet une d tection efficace. Supposons un cancer tr s fr quent (1/1000 personnes), sur 1000 personnes test es, 100 auront un marqueur positif : 99 auront des examens (biopsies) inutiles. Actuellement, une telle attitude n'est recommand e pour aucune pathologie, compte tenu des risques encourus par les sujets bien portants inutilement test s et du co t d'une telle attitude. Le dosage du PSAau cours du cancer de la prostate fait peut- tre , ce taux n'aurait d'int r t que si on consid re les variations physiologiques en rapport avec l' selon le stadeLe niveau du marqueur refl te, en g n ral, la masse tumorale : le taux est plus constamment augment au cours des formes volu es qu'au cours des formes d butantes, et il augmente avec la progression de la maladie.

10 Cette notion se retrouve au cours des ad nocarcinomes HERONF acult de M decine de Caen - FranceCanc rologie g n rale- 19/12/2003 Polycopi Chapitre 5 - page: 5L' l vation tr s importante de l'ACE est en rapport avec le stade des cancers coliques : un taux bas fait pr sager une volution locale, un taux lev fait craindre la pr sence de m tastases ganglionnaires voire d'une m tastase h du taux d'ACE en fonction du stade dans le cancer coliqueClassification de DukesABCDTaux d'ACE9,0 7,015,0 30,428,6 52,0478,2 917,8 Cependant, la variabilit du dosage d'ACE ne permet pas d'en d duire une th rapeutique particuli re (sauf peut- tre en cas de taux tr s lev s). Cas du PSAC ette notion est utilis e au cours de la discussion du traitement des cancers de la prostate apparemment localis taux lev de PSA fait craindre une atteinte tumorale en dehors de la prostate.