- Malattie mieloproliferative croniche - Sindromi ...

1 Neoplasie della linea mieloide- Malattie mieloproliferative croniche - Sindromi mielodisplastiche- Leucemia acuta mieloideOrigine quasi sempre da cellula staminalepluripotenteNeoplasie della linea mieloideEziologia: pi spesso sconosciuta; in alcuni casisecondarie a esposizione a mutageni (radiazioniionizzanti, farmaci citostatici, benzene e altri aromatici).Incidenza: complessivamente rare (1-2% dei tumori),frequenza aumenta con l et .Patogenesi: una o pi alterazioni genetiche(alterazioni cromosomiche, mutazioni puntiformi sugeni regolanti la proliferazione) a carico di celulastaminalevantaggio proliferativo espansione clonaleIl quadro ematologico dipende dalla capacit differenziativa del clone MIELOIDID ifferenziazionenormaledifferenziazionedi fferenziazioneMalattie mieloproliferativecronicheLa capacit differenziativa del clone espanso mantenuta.

2 All aumento della cellularit del midollocorrisponde aumento delle cellule mature delsangueSindromi mielodisplasticheLa capacit differenziativa del clone espanso pi o meno ridotta:cellularit del midollo spesso aumentata macon alterata maturazione e possibile aumentodei mieloblasti (< 20%);riduzione nel sangue di eritrociti e/o granulocitie/o piastrineLeucemia acuta mieloideLa capacit differenziativa del clone espanso molto ridotta e assente:accumulo di blasti nel midollo ( >20%) e spessoanche nel sangue;progressiva riduzione delle cellule mature nelsangue (anemia, granulocitopenia,piastrinopenia)Pu essere l evoluzione finale di malattiamieloproliferativa cronica o di sindromemielodisplasticaCellule staminaliespansioneEmopoiesi monoclonale,espansione dei progenitori,iperproduzione cellule mature,instabilit geneticaAlterazionegeneticaUlteriorealte razionegeneticaLeucemia acuta mieloideMalattie mieloproliferative cronicheMalattie mieloproliferative cronicheLeucemia mieloide cronica.

3 Iperproduzione di granulociti+/- piastrineMielofibrosi con metaplasia mieloide: iperproduzione digranulociti +/- piastrine (fase iniziale)Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine,granulocitiTrombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrineTipiche dell et adulta: et mediana 55 65 anniPolicitemia veraAlterazioni citogenetiche molto rare (20 q-)Ipersensibilit dei progenitori del clone mutato aderitropoietina ed altre citochine (IL3, SCF).Aumento della massa eritrocitaria per iperproduzione:aumento progressivo Hb fino a valore > 20 g/dl ed Htfino a > 60%; spesso anche piastrinosi moderata ( /ul e lieve leucocitosi ( ) conneutrofilia.)

4 Non cellule immature lieve splenomegalia. Cellularit midollareaumentata, fibrosi scarsa o fasi avanzate (oltre 5-10 anni) tendenza a fibrosimidollare e riduzione della cellularit (evoluzione inmielofibrosi secondaria). 2 - 10% evoluzione in veraSintomi e segni: conseguenti all iperviscosit ematica:vertigini, cefalea, dispnea da sforzo; rossore cutaneo,ipertensione;prurito dopo il bagno;alto rischio di incidenti vascolari: infarto miocardico, ictustrombotico, trombosi venosa profonda. In fasi avanzate possibili sintomi di citopenia (anemia)Policitemia veraDIAGNOSIE scludere una eritrocitosi secondariaCriteri maggiori: massa eritrocitaria aumentata, normale saturazione di O2 dell Hb, splenomegaliaCriteri minori: piastrinosi, leucocitosi, aumento fosfatasialcalina leucocitaria, aumento vitamina B12 3 criteri maggiori o 2 maggiori + 2 importanti.

5 Dosaggio eritropoietina sierica(ridotta o ai limiti inferiori di norma), coltura in vitroprogenitori eritroidi (crescita BFU-E senza aggiunta dieritropoietina)Policitemia veraPROGNOSI E TERAPIAS opravvivenza mediana 19 anni (pi breve nei pazienti> 60 anni).Causa di morte pi frequente: complicanze vascolariLAM pi frequente nei pazienti che richiedono principale il salasso: ottenere Ht < 45% ;anti-aggreganti piastrinici se piastrinosi e/o citostatica (idrossiurea, pipobromano)indicata se piastrinosi + et >60 o altri rischi tromboticio insufficiente controllo dell eritrocitosi con sperimentale: interferone alfaTrombocitemia essenzialeAlterazioni cromosomiche molto prevalente dei progenitori sangue piatrinosi > , a volte molto elevata, > ul.

6 Raramente lieve leucocitosi con neutrofilia, quasi mai celluleimmature osseo normo-ipercellulare, con netto aumento deimegacariociti, spesso iperploidiDopo circa 10 anni possibile evoluzione in mielofibrosisecondaria, raramente (1-5 % dei casi ) in LAMT rombocitemia essenzialeSintomi: spesso paziente asintomatico (riscontrocasuale); a volte sintomi di alterazioni del microcircolo:vertigini, acufeni, cefalea, parestesie alle estremit .Frequenti le complicanze vascolari trombotiche: infartomiocardio, ictus diatesi : escludere le piastrinosi secondarie (valutaresideremia, VES, cercare eventuali sintomi di neoplasie);escludere altre Malattie mieloproliferative croniche :biopsia ossea, indagine molecolare per ricerca essenzialePROGNOSI E TERAPIAS opravvivenza mediana circa 20 anniCausa di morte pi frequente: incidenti vascolariTerapia anti-aggregante piastrinica se non vi diatesiemorragica.

7 Citostatici (idrossiurea) se piastrine > /ul o > /ul e et > 60 anni o altri rischi vascolari;interferone alfa: idem se < 60 anniMielofibrosi con metaplasia mieloidePossibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-,13q-).Espansione progenitori mieloidi e megacariocitariEmopoiesi extra- midollare (milza e fegato)Megacariocitopoiesi in parte inefficaceLisi intramidollare di megacariocitiLiberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio(PDGF, VEGF)Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extra-midollare: con il tempo citopenia ed epato/splenomegaliaingravescenteMielofib rosi con metaplasia mieloideFase iniziale: frequente leucocitosi, raramentepiastrinosi; Hb normale o lievemente ridotta.

8 Splenomegalia asintomatico o lievi sintomi di splenomegalia;raramente sintomi infiammatori (febbre, artralgie,sudorazioni)Fase avanzata : anemia, piastrinopenia +/- leucopenia;splenomegalia imponente, sintomatica (dolori addominali,difficolt all alimentazione).Sintomi di anemia e di splenomegalia, deperimento,complicanze infettive ed in LAM in circa il 20% dei casiMielofibrosi con metaplasia mieloideDIAGNOSIS ospetto per leucocitosi e/o dello striscio di sangue periferico: presenzadi precursori granulocitari (mieloblasti- metamielociti,blasti < 5% ) ed eritroidi (eritroblasti).

9 Presenza dieritrociti a lacrima (dacriociti)Aspirato midollare: quasi sempre punctio sicca Biopsia ossea: cellularit e fibrosi di grado variabilesecondo lo stadio, iperplasia megacariocitaria molecolare: escludere presenza di BCR/ABLM ielofibrosi con metaplasia mieloidePROGNOSIS opravvivenza mediana 4 - 5 anni, ma molto variabile:2-3 anni se anemia (Hb < 10 g/dl) o sintomi infiammatorio GB > /ul o blasti circolanti >3%> 10 anni se nessuno dei fattori prognostici negativiTERAPIAFase iniziale: idrossiurea se leucocitosi, piastrinosi avanzata: trasfusioni, androgeni, eventualesplenectomia o radioterapia sperimentali: trapianto di midollo,eritropoietina ricombinanteLEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)PATOGENESI-Nel 90 % dei casi presente traslocazionecromosomica t (9.)

10 22): cromosoma Filadelfia(Ph1), con scambio tra i geni BCR e Sul cromosoma 22 formazione di gene ibridoBCR/ABL, che codifica per proteina di fusioneBCR/ABL con spiccata attivit MIELOIDE CRONICAPATOGENESI- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABLsenza riscontro citogenetico del cromosomaPh1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessamalattia, prognosi e risposta Solo 5% dei casi BCR/ABL negativo:LMC atipiche, molto rare e a MIELOIDE CRONICAPATOGENESI-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforiladiversi substrati, riproducendo gli effetti di unastimolazione continua con fattori di proliferativo del