MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERVIENEN EN EL …

1 MECANISMOS MOLECULARES QUE INTERVIENEN EN ELTRANSPORTE DE LA GLUCOSA*Vicente Castrej n, Roxana Carb , Mart n Mart nez1 RESUMENEl transporte de la glucosa a trav s de la membranaplasm tica de las c lulas de mam fero representa unode los eventos m s importantes del transporte denutrientes ya que este az car tiene un papel central enel metabolismo y en la homeostasis celular. El ingresode la glucosa a las c lulas se realiza mediante dos tiposde prote nas acarreadoras: los transportadores de glu-cosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadoresdel transporte de glucosa (GLUT). Esta revisi n presentalas principales caracter sticas MOLECULARES , bioqu micas yfuncionales de cada CLAVE: Transportadores de glucosa, GLUT,SGLT, insulina.

2 *Recibido: 9 de agosto de 2006 Aceptado: 8 de mayo de 2007 Instituto Nacional de Cardiolog a, Departamento de Fisiolog a. Juan Badiano No1, Colonia Secci n XVI, Tlalpan, M xico, D. Tel fono 5573-2911 Ext. 1278, Fax: 5573-0926. Correo E: transport of glucose across the plasma membraneof mammalian cells represents one of the mostimportant nutrient transport events since this sugar playsa central role in cellular homeostasis and enters the cells through two types of carrierproteins, the sodium - coupled glucose transporters(SGLT) and glucose transporter facilitators or carriers(GLUT). This review shows the principal molecular,biochemical and functional properties of WORDS: Glucose transporters, GLUT, SGLT, 26(2): 49-57, 2007 INTRODUCCI NLa glucosa es el principal monosac ridoen la naturaleza que proporciona ener-g a a las c lulas de una amplia gamade organismos, que va desde los m ssimples como la levadura hasta losm s complejos como el ser hace que el transporte de esteaz car al interior celular constituya unproceso esencial para el metabolismoenerg tico y en consecuencia, para losprocesos que mantienen la vida.

3 el transporte de la glucosa a trav sde la membrana celular se lleva a cabopor dos familias de prote nas de mem-brana: los transportadores de glucosaacoplados a sodio (SGLT) y las pro-te nas facilitadoras del transporte deglucosa (GLUT). Los primeros se ex-presan principalmente en epitelios quese encargan de la absorci n y de lareabsorci n de nutrientes, esto es, elepitelio del intestino delgado y el epi-telio tubular renal GLUT se expresan en todas lasc lulas del organismo y permiten mo-ver la glucosa de un compartimiento aotro. Un resumen de las propiedadesde los miembros de estas dos familiasse encuentran en la Tabla N Y ABSORCI N DECARBOHIDRATOS en el ser humano los monosac ridosde la dieta como la glucosa, lagalactosa y la fructosa, se absorbenen el duodeno y en la parte superiordel yeyuno en el intestino delgado.

4 Laglucosa y la galactosa entran en lasc lulas epiteliales intestinales en con-tra de sus gradientes de concentraci npor un mecanismo de cotransportedependiente de sodio (Na+). El ion Na+proporciona la fuerza motriz para elmovimiento de la glucosa al interiorcelular. El gradiente qu mico de Na+que impulsa el transporte de la gluco-sa se mantiene por acci n de la bom-ba de Na+ y potasio (K+), llamada tam-bi n ATPasa de Na+/K+ por utilizartrifosfato de adenosina (ATP) comofuente de energ a. El Na+ que ingres al interior celular junto con la glucosao la galactosa es bombeado hacia fueranuevamente, manteni ndose elgradiente a favor de la entrada de estei n.

5 La glucosa y la galactosa se mueven50 Castrej n V, Carb R, Mart nez Mposteriormente hacia los vasos san-gu neos intestinales siguiendo sugradiente de concentraci n. Inicial-mente se mueven hacia el espaciointersticial cruzando la membranabasolateral de las c lulas intestinalesy de ah a los capilares por difusi fructosa se absorbe desde la luzintestinal mediante difusi n facilitadaindependiente de Na+ y posteriormen-te por difusi n alcanza la circulaci nsangu nea de manera similar a la glu-cosa y N DE LA GLUCOSAPLASM TICAAdem s de la dieta, la glucosa san-gu nea proviene tambi n de lagluconeog nesis hep tica y/o de sumovilizaci n a partir del gluc geno al-macenado.

6 Por lo tanto, los niveles dela glucosa sangu nea en cualquier mo-mento son la resultante del equilibriode estos procesos. El rango de varia-ci n de los niveles de la glucosa en lasangre es muy estrecho gracias a laacci n orquestada por varias hormo-nas, como el glucag n, la adrenalina,el cortisol y la insulina, entre otras. Detodas ellas, la insulina resalta por supotente acci n hipoglucemiante, esdecir por su capacidad para reducir laconcentraci n de la glucosa en la san-gre despu s de una ingesta decarbohidratos. El efecto hipoglucemiantede la insulina se debe principalmentea que induce la incorporaci n de lostransportadores de glucosa (GLUT) ala membrana plasm tica de las c lu-las musculo esquel ticas, de losadipocitos y de los hepatocitos, produ-ciendo la entrada masiva de la gluco-sa a estos tejidos y bajando el nivel enla sangre (1).

7 MECANISMOS DE TRANSPOR-TE DE LA GLUCOSAComo ya se mencion , adem s deltransporte de glucosa asociado a Na+,la glucosa entra a las c lulas por lossistemas facilitadores del transporte deglucosa o GLUT. Estos transportado-res se expresan en todos los tejidosdel organismo, constituyendo el prin-cipal mecanismo de entrada de la glu-cosa a todas las c lulas. Los GLUT transportan la glucosa a favor de sugradiente de concentraci n, de ah elnombre de difusi n facilitada (2). Has-ta la fecha se ha reportado la existen-cia de 14 miembros de esta gran fa-milia de prote nas acarreadoras. A continuaci n se describe de ma-nera general estos dos sistemas detransporte para la glucosa, mencionan-do su estructura, sus propiedadescin ticas, la especificidad del sustrato,su regulaci n hormonal y su disfunci nen algunos estados patol gicos (Tabla 1).

8 La familia de los transporta-dores de glucosa asociadosa Na+ (SGLT)Como se mencion , son transportado-res que acoplan el ingreso de Na+ yglucosa o galactosa aprovechando elgradiente electroqu mico a favor de laentrada del Na+ transportando a lahexosa en contra de un gradiente deconcentraci n. A la familia de genesque codifican para estos transporta-dores se le llama acarreadores desoluto del grupo 5A (SLC5A, por sussiglas en ingl s: SL de "solute" y C de"carrier"). Esta familia incluye a lostransportadores de glucosa intestinal yrenal SGLT1 (SLC5A1) y SGLT2(SLC5A2), al SGLT3 (SLC5A4), elcual se considera un sensor de la glu-cosa en tejidos como el muscular.

9 Estafamilia incluye tambi n a los transpor-tadores de inositol SGLT4 (SLC5A3),de yodo SGLT5 (SLC5A5) y demultivitaminas SGLT6 (SLC5A6)(Fig. 1).La estructura propuesta de losSGLTs contiene 14 cruces trans-membranales tipo -h lice con susgrupos amino y carboxilo terminalesdel lado extracelular y un sitio deglicosilaci n entre los segmentos 6 y7. el transporte de Na+ se realiza enuna regi n cercana al amino terminaly la glucosa entra por la regi n cerca-na al carboxilo terminal. Inicialmentela interacci n con el Na+ promueve uncambio conformacional en la prote nasitio de glucosilaci n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 EXTRACELULARNH2 COOHF igura 1.

10 Representaci n de la estructura de los sistemas de transporte SGLT. Presentan 14cruces transmembranales. Los sitios carboxilo y amino terminal se encuentran del ladoextracelular. en el asa que conecta a los segmentos transmembranales 6 y 7 se encuentra un sitiode glicosilaci 26(2): 49-57, 2007 Transportadores de glucosaTABLA 1 Caracter sticas funcionales de los GLUTS y SGLTHPTG+ (Hipertrigliceridemia) e HPINS* (Hiperinsulinemia)Transportador Transporta Km Localizaci n Tisular Enfermedades Relacionadas Ref. SGLT1 (SLC5A1) Una glucosa o galactosa por 2 Na+ mM intestino delgado, coraz n, ri n s ndrome de mala absorci n de glucosa y galactosa (3) SGLT2 (SLC5A2) Una glucosa por un Na+ 2 mM t bulo contorneado proximal glucosuria renal primaria (4) SGLT3 (SLC5A4) Una glucosa por 2 Na+ 6 mM neuronas colin rgicas del intestino delgado, uniones neuromusculares no descritas (5) GLUT1 (SLC2A1) Glucosa y galactosa 2 mM eritrocitos, c lulas endoteliales del cerebro, neuronas, ri n, linfocitos s ndrome de deficiencia del transporte de glucosa tipo I (7, 8) GLUT2 (SLC2A2)