METABOLISME DU GLYCOGENE - Accueil

1 1. COURS DE METABOLISME . Chapitre 6. Pr C. ZINSOU. METABOLISME DU GLYCOGENE . 1 INTRODUCTION GENERALE. 2 DEGRADATION DU GLYCOGENE . - ETAPES ENZYMATIQUES. Phosphorolyse du glycog ne - Phosphorolyse du glycog ne -Conversion du glucose-1-phosphate en glucose-6-phosphate DEGRADATION LYSOSOMALE DU GLYCOGENE . - REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE . 3 - SYNTHESE DU GLYCOGENE OU GLYCOGENOGENESE. - SEQUENCE DES REACTIONS. - Isom risation du glucose 6- P en glucose 1- P. - Transfert du r sidu glucosyle sur UTP (formation de l'UDP glucose). Synth se d'un primer pour initier la synth se du glycog ne Elongation de la cha ne par la glycog ne synthase Formation des cha nes lat rales - REGULATION DE LA GLYCOGENOGENESE. 4 REGULATION RECIPROQUE DE LA DEGRADATION ET DE LA SYNTHESE DU. GLYCOGENE . 5 - PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GLYCOGENE . DEFICIENCE EN GLYCOGENE PHOSPHORYLASE DANS LES MUSCLES. SQUELETTIQUES. DEFICIENCE EN GLUCOSE 6-PHOSPHATASE DU FOIE.

2 DEFICIENCE EN GLUCOSIDASE LYSOSOMALE. NB : Voir illustrations et figures sur le document de travail 2. 1 INTRODUCTION. Une source constante de glucose sanguin est absolument indispensable la vie humaine. Le glucose est le substrat nerg tique pr f rentiel du cerveau, ou une source d' nergie fondamentale pour certaines cellules sans mitochondries comme les globules rouges. Les muscles squelettiques, en contraction rapide, ont besoin d'un approvisionnement important en glucose, qui seul, par l'interm diaire de la glycolyse, fournit l' nergie requise. Le glucose sanguin provient de 3 origines : - glucose alimentaire ing r au moment de la prise des repas, - la n oglucogen se, voir le chapitre correspondant, - le glycog ne (polym re du glucose) du foie La source du glucose alimentaire (disaccharide, amidon et glycog ne) est sporadique et n'est pas fiable. La n oglucogen se est souvent trop lente pour r pondre . une demande imm diate. En revanche l'organisme des animaux a d velopp dans le foie et dans les muscles stri s un processus de mobilisation rapide en r ponse une demande imm diate en l'absence du glucose alimentaire.

3 Ce processus est la glycog nolyse ou d gradation du glycog ne. Alors que le glycog ne h patique est mobilis pour maintenir le taux du glucose sanguin et pour alimenter les tissus p riph riques, le glycog ne stock . dans les muscles est mobilis et consomm sur place pour leur fonctionnement. Les r serves en glycog ne du foie augmentent quand les animaux sont bien nourris et peuvent diminuer pendant le je ne prolong jusqu' puisement. Les r serves en glycog ne des muscles sont peu affect es par un je ne prolong , et elles peuvent tre reconstitu es apr s une activit qui en a consomm une partie. Que ce soit dans le foie ou dans les muscles, le glycog ne est synth tis partir de glucose 6- comme pr curseur. La synth se du glycog ne est la glycog nogen se. 2 - DEGRADATION DU GLYCOGENE OU GLYCOGENOLYSE. L'enzyme principale de la d gradation du glycog ne endog ne (h patique et musculaire) est la glycog ne phosphorylase qui lib re des glucose1- et une dextrine limite.

4 Deux autres enzymes, une glycosyltransf rase et une (1-6) glucosidase interviennent dans la conversion compl te du glycog ne en glucose 6- . Seul le foie peut transformer le glucose-6- en glucose, excr t dans le sang. SEQUENCE DES REACTIONS ENZYMATIQUES. - Phosphorolyse du glycog ne La phosphorolyse proprement dite est catalys e par la glycog ne phosphorylase. Cette enzyme coupe la liaison (1-4) partir de l'extr mit non r ductrice et fixe, sur le carbone 1 du glucose lib r , un groupement phosphate, apport par l'ATP, en donnant du glucose 1- . La phosphorolyse est r p t e de fa on s quentielle sur le glycog ne jusqu' . 4 r sidus glycolyses sur chaque cha ne avant la liaison (1-6). La structure r siduelle est appel e dextrine limite, r sistant l'action plus pouss e de la phosphorylase (voir figure 25). - Glycosyl-4,4-transf rase La glucosyl-4,4-transf rase intervient sur la dextrine limite en enlevant sur chaque cha ne de la dextrine limite un oligosyle form de 3 r sidus glucose pour aller allonger une autre cha ne de la dextrine limite permettant ainsi la reprise de la phosphorolyse sur cette 3.

5 Cha ne. Apr s l'action de cette enzyme il demeure la place de la cha ne lat rale un glucose li par la liaison (1-6). (1- 6) Glucosidase). Enfin une -glucosidase hydrolyse les r sidus glucose reli s par la liaison (1-6) et lib re les glucose. Apr s l'action de ces trois enzymes le glycog ne lib re essentiellement du glucose 1- (par phosphorolyse) et une faible quantit de glucose (hydrolyse). Le glucose1- est isom ris en glucose-6- par la phosphoglucomutase. Le glucose 6- peut entrer dans la glycolyse dans le foie et dans le muscle. Mais l'objectif de la d gradation du glycog ne h patique est avant tout le maintien de la glyc mie. Pour ce faire seul le foie, apr s d gradation du glycog ne, dispose de la glucose 6-phosphatase, permettant l'hydrolyse du glucose 6- en glucose et l'excr tion de ce dernier dans le sang. Les deux r actions catalys es sont les suivantes : Glucose 1- Glucose 6- (Phosphoglucomutase). Glucose 6- + H2O Glucose + Pi (Glucose 6-phosphatase).

6 L'ensemble de la s quence des r actions de d gradation du glycog ne est r sum . sur la figure 25. D gradation lysosomale du glycog ne Une faible quantit du glycog ne est d grad e par une (1-4)glucosidase lysosomale. Le r le de cette d gradation est inconnu. Mais une d ficience en cette enzyme provoque une accumulation du glycog ne dans les vacuoles, et constitue une v ritable maladie du stockage du glycog ne du type II (Maladie de POMPE). - REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE . Le m tabolisme du glycog ne fait partie int grante du m tabolisme nerg tique. Il est sous contr le hormonal. L'adr naline et le glucagon dirigent le catabolisme et la production de l' nergie ; l'insuline contr le l'anabolisme orient vers le stockage de l' nergie. Les effets de ces 2 groupes d'hormones sont antagonistes, ce qui n cessite une r gulation coordonn e que nous verrons plus loin. En ce qui concerne la d gradation du glycog ne nous distinguerons la r gulation hormonale et la r gulation par les ions Calcium - R gulation hormonale Le glucagon et l'adr naline ( pin phrine) sont les deux principales hormones qui contr lent la d gradation ou la mobilisation du glycog ne.

7 Pour bien comprendre le m canisme mis en jeu, il est indispensable de conna tre d'abord les l ments qui y participent. Il existe deux glycog ne phosphorylases, l'une musculaire et l'autre h patique. Chacune existe sous deux formes, forme a (active) et forme b (pratiquement inactive). La phosphorylase musculaire est form e de 4 sous-unit s, group es en dim res (forme inactive), poss dant chacune un groupement s ryle. Lorsque les OH. des s rines sont phosphoryl s, les dim res s'assemblent en t tram re (forme active). La phosphorylase h patique est dim rique. La forme dim rique (b) inactive peut passer la forme dim rique (a) active par phosphorylation. Les deux formes, que ce soit dans le muscle ou dans le foie, s'interconvertissent l'une dans l'autre gr ce l'action de deux enzymes : la phosphorylase kinase (passage de la forme 4. inactive la forme active par phosphorylation) et la phosphorylase phosphatase (hydrolyse du groupement phosphate).

8 Voir figure 26. La phosphorylase kinase qui phosphoryle la phosphorylase h patique ou musculaire existe aussi sous deux formes : l'une active (phosphoryl e) et l'autre inactive (d phosphoryl e). L'interconversion entre la forme inactive et la forme active est assur e par une prot ine kinase. La prot ine kinase est form e de deux sous-unit s dont l'une est catalytique (active) et l'autre r gulatrice. La forme inactive est l'assemblage des deux sous- unit s, la sous unit r gulatrice masquant le site catalytique de la sous-unit active. L'activation de la prot ine kinase est assur e par l'AMPc (AMP cyclique) qui en se combinant la partie r gulatrice lib re le site catalytique de la sous-unit active. L'AMPc est form dans le cytosol partir de l'ATP par l'ad nylate cyclase membranaire, qui est activ e par deux hormones principales : adr naline ( pin phrine) ou le glucagon. La r gulation hormonale est en fait le r sultat de la transduction d'un signal chimique conduisant des effets intracellulaires qui correspondent ici la mobilisation du glycog ne.

9 Les m canismes d'action de l'adr naline et du glucagon sont similaires, une fois que chacune de ces hormones est fix e sur son r cepteur membranaire sp cifique. La formation du complexe r cepteur-ligand d clenche une cascade de r actions que nous pouvons r sumer ainsi (Voir figure 26) : La fixation de chacune des hormones sur son r cepteur membranaire sp cifique entra ne l'activation d'une ad nylate cyclase (ad nylcyclase) membranaire. L'ad nylate cyclase activ e catalyse, par hydrolyse de l'ATP, la formation de l'AMP. cyclique (AMPc), consid r comme un second messager. L'AMPc se fixe sur une prot ine kinase A (AMPc d pendante) et se combine la sous- unit r gulatrice pour lib rer la sous-unit catalytique (Prot ine kinase A active). La prot ine kinase A (active) phosphoryle, en pr sence de l'ATP, la glycog ne phosphorylase kinase qui devient active sous forme phosphoryl e. Enfin cette derni re phosphoryle la glycog ne phosphorylase en la faisant passer de la forme b la forme a qui catalyse la phosphorolyse du glycog ne.

10 REGULATION PAR LE CALCIUM. La glycog ne phosphorylase kinase activ e par phosphorylation est l'enzyme d terminante qui initie le processus de la mobilisation du glycog ne. Nous avons vu plus haut le m canisme de contr le hormonal. Un autre processus, de moindre importance mais actif dans les muscles stri s, est d clench par le relargage de grandes quantit s d'ions Ca2+ par le r ticulum endoplasmique. Le m canisme fait intervenir une petite prot ine, la calmoduline, qui fixe 4 ions Ca2+ pour former un complexe calmoduline-Ca2+ actif. Ce dernier se comporte ensuite comme une sous-unit activatrice d'une prot ine kinase calmoduline d pendante (figure 75). La prot ine kinase activ e, en pr sence d'ATP, phosphoryle la glycog ne phosphorylase kinase. Ainsi la r gulation par le calcium peut venir renforcer la r gulation hormonale et am liorer la d gradation du glycog ne surtout dans les cas o il faut anticiper les besoins en glucose. 5. 3 SYNTHESE DU GLYCOGENE .