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29/06/20141 Non alcoholic steatohepatitis(NASH) : Diagnostic et traitementDr Rodolphe ANTYH patologie, CHU de NiceINSERM U1065, Equipe 8 : Complications h patiques de l ob sit d int r t D placement en congr s : Gilead, AbbviePlan D finitions, pid miologie Physiopathologie D marche diagnostique Prise en charge en 2014 D finitions, pid miologieD finitions Les maladies du foie gras non alcoolique Non AlcoholicFattyLiverDiseases ( nafld ) ou st atoses h patiques m taboliques Complications h patiques du syndrome m tabolique / de l insulinor sistanceNAFLD : complications h patiques du syndrome m tabolique Alberti et al. Circulation 2009D finition du syndrome m tabolique, 3 l ments parmi :Ob sit centraleEl vation des triglyc ridesBaisse du HDL-Cholest rolEl vation de la pression art rielleEl vation de la glyc mie29/06/20142 Les maladies du foie gras non alcoolique ou Non Alcoholic Fatty Liver Diseases ( nafld ) ou st atoses h patiques m taboliques : nafld : une d finition anatomo-pathologiqueSt atoseAccumulation de triglyc ri

29/06/2014 3 Physiopathologie Tissu adipeux : un véritable organe endocrine NAFLD: modèle physiopathologique actuel Apport calorique excessif Excès d’acides gras saturés

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1 29/06/20141 Non alcoholic steatohepatitis(NASH) : Diagnostic et traitementDr Rodolphe ANTYH patologie, CHU de NiceINSERM U1065, Equipe 8 : Complications h patiques de l ob sit d int r t D placement en congr s : Gilead, AbbviePlan D finitions, pid miologie Physiopathologie D marche diagnostique Prise en charge en 2014 D finitions, pid miologieD finitions Les maladies du foie gras non alcoolique Non AlcoholicFattyLiverDiseases ( nafld ) ou st atoses h patiques m taboliques Complications h patiques du syndrome m tabolique / de l insulinor sistanceNAFLD : complications h patiques du syndrome m tabolique Alberti et al. Circulation 2009D finition du syndrome m tabolique, 3 l ments parmi :Ob sit centraleEl vation des triglyc ridesBaisse du HDL-Cholest rolEl vation de la pression art rielleEl vation de la glyc mie29/06/20142 Les maladies du foie gras non alcoolique ou Non Alcoholic Fatty Liver Diseases ( nafld ) ou st atoses h patiques m taboliques : nafld : une d finition anatomo-pathologiqueSt atoseAccumulation de triglyc rides dans les h patocytesSt atose, Inflammation, BallonisationSt atoh patite (NASH) nafld : histoire naturelle Cohen et al.

2 Science 201120 40 ans3 5 % / anSt atose pure : bon pronostique h patiqueNASH : risque volutif h patique80%20% nafld : pid miologie Premi re cause d anomalies h patiques dans le monde 30% de la population am ricaine aurait une st atose pure 5% aurait une NASH Une NASH expliquerait : 80% des cirrhoses cryptog niques 60 70% des perturbations inexpliqu es du bilan h patiqueWilliams et al. Hepatology 2011 Loomba et al. Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 NASH : la future grande cause de transplantation h patique ?Fr quence de l indication de transplantation h patique (%)NASH + Cirrhose Cryptog nique =3 mecause actuelle de transplantation h patiqueCharlton et al. Gastroenterology 2011 nafld : facteur de risque de mortalit cardio-vasculaire Donn es du NHANES III : cohorte am ricaine de 6709 participants, 64 % hommes, 76 % caucasiens, 20-74 ans 22 % avaient une nafld (diagnostic chographique), dont 79 % avaient un syndrome m tabolique 377 sont d c d s durant le suivi (de 12 18 ans)Younossi ZM, Etats Unis, AASLD 2012, Abs.

3 1472 actualis nafld : facteur de risque de mortalit cardio-vasculaireVariables HR (IC 95 %)Age1,10 (1,07-1,13)St atose chographique + syndrome m tabolique4,6 (1,5-13,8)Risque de mortalit cardiaqueYounossi ZM, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 1472 actualis 29/06/20143 PhysiopathologieTissu adipeux : un v ritable organe endocrineNAFLD : mod le physiopathologique actuel Apport calorique excessifExc s d acides gras satur sExc s de fructose industrielManque d activit physiqueInflammation chronique mod r eou inflammation m tabolique Wree et al Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 Stephan et al. Nature reviews Endocrinol 2013 Anty et al. Ob sit 2014 nafld : mod le physiopathologique actuel leptineadiponectineInflammation chronique mod r eou inflammation m tabolique Wree et al Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 Stephan et al.

4 Nature reviews Endocrinol 2013 Anty et al. Ob sit 2014 Modification de la production des adipokinesNAFLD : mod le physiopathologique actuel Augmentation du flux d acides grasR sistance l insulineInflammation chronique mod r eou inflammation m tabolique Wree et al Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 Stephan et al. Nature reviews Endocrinol 2013 Anty et al. Ob sit 2014 nafld : mod le physiopathologique actuel 29/06/20144R sistance l insulineInflammation chronique mod r eou inflammation m tabolique Wree et al Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 Stephan et al. Nature reviews Endocrinol 2013 Anty et al. Ob sit 2014 nafld : mod le physiopathologique actuel Augmentation du flux d acides gras Dysbiose intestinale Augmentation de la perm abilit intestinale Endotoxin mie(LPS)Moschen et al.

5 Trends in Endocrinology and Metabolism2013 Mehal. Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 nafld : mod le physiopathologique actuel GENESG nes modifiant les flux d acides graset de triglyc ridesEx : PNPLA3, MTTP, PEMT, ADIPOR2, ApoC3, PXR, TCF7L2, ApoE, MRP2 (ABCC2)G nes modifiant laprogression de la NASHEx : HFE, SOD2, PNPLA3, GCLC, TLR4, CD14, TNF, sTNFr-2, FDFT1, IL6G nes modifiant la progression de la fibroseEx : TM6SF2, PNPLA3, ADIPOQ, AGT, ATGR1, KLF6, SOD2,TGFb1, COL13A1 ENVIRONNEMENTA nstee et al. Biochim Biophys Acta 2011 Anstee et al. Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 Liu et al. Nat Com 2014 nafld : Impact de la g n tiqueNASH : risque carcinog niqueaccru ?Cohen et al. Science 2011 Michelotti et al.

6 Nat Rev gastroenterol hepatol 2013 NASH aveccarcinome h patocellulairesans cirrhose012345674,522,611,941,911,841,76 1,711,701,681,521,491,34 Hommes Prostate (>35)Non-Hodgkin s lymphome (>35)Tous cancers (>40)Autres cancers (>30)Reins (>35)My lome (>35)V sicule biliaire (>30)Colon et rectum (>35)Oesophage (>30)Estomac (>35)Pancr as (>35)Foie (>35)Risque relatif de d c s ( intervalle de confiance 95%)Type de cancersOb sit et risque de cancerCalle et al. N EnglJ Med 2003 Etude am ricaine404576 hommes495477 femmesSuivi 16 ansIMC>18,5kg/m RR cancer global : 1,68 CHC : impact des facteurs m taboliques et des infections virales chroniques VHC ou VHB23 820 r sidents de Ta wan suivis 14 ansChen et al.

7 Gastroenterology 2008RR CHC (95% IC)Contr les1 Diab te3,5 (1,1-11,3)Diab te + VHC 60 (23-153)Diab te + VHB 43 (20-92)Ob sit + diab te + VHC 135(17-1035)Ob sit + diab te + VHB 265 (35-1993)29/06/20145D marche diagnostiqueRechercher une nafld Chez un patient ayant : un diab te un syndrome m tabolique une cytolyse inexpliqu e / l vation des GGT une hyperferritin mie Une st atose chographiqueDiagnostics diff rentiels nafld : fr quentes peuvent tre associ es d autres pathologies h patiques nafld = diagnostic d liminationDiagnostics diff rentiels Une (d )autre(s) maladie(s) h patique(s) chronique(s) peut(vent) tre pr sente(s) : Maladie alcoolique du foie VHC (st atose virale avec le g notype 3) VHB H mochromatose g n tique H patite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Foie diff rentiels Recherche des causes de st atoses/st atoh patitessecondaires : Cortico des Amiodarone M thotrexate Pullulation microbienne Nutrition parent rale exclusive au long cours Syndrome de Reye St atose aigu le diagnostic et valuer la fibrose h patique Biopsie h patique = gold standard Option : m thodes non invasives Pour la st atose : chographie, tests s riques, ControlledAttenuation Parameter (CAP) Pour l inflammation : Tests s riques (k ratine ) Pour la fibrose.

8 Tests s riques payant Fibrotest , Fibrom tre S nafld fibrosis score ( ) L lastom trie h patique: Fibroscan <8 kPa : pas de fibrose s v re, >9,5 kPa : fibrose significative probableMachado et al. J Hepatol 201329/06/20146 Recherche des atteintes extra-h patiques La pr sence d une st atoh patite est pr dictive de fa on ind pendante de l apparition : d un diab te de type 2 d une maladie cardio-vasculaire d une atteinte r nale chronique d un cancer colo-rectal Association fr quente : syndrome des apn es/hypopn es obstructives du sommeil hypothyro die, syndrome des ovaires polykystiques ost oporoseArmstrong et al. Hepatology 2014 Prise en charge th rapeutiquePrise en charge du risque cardio-vasculaire +++ 1 recause de mortalit chez ces patients Rechercher et traiter les param tres du syndrome m tabolique, notamment un diab te Rechercher et traiter les autres facteurs de risque cardiovasculaires : Tabagisme +++ El vation du LDL Appliquer les recommandations habituelles Les statines peuvent tre utilis es chez les patients avec une nafld sans sur risque Traiter les autres manifestations extra-h patiquesNascimbeni et al.

9 J Hepatol 2013 Evaluation de l tat h patique Clinique Biologique Echographique Evaluation de la fibrose Si cirrhose : d pistage du carcinome h patocellulaire par chographie tous les 6 mois, d pistage de l hypertension portale (gastroscopie tous les 1 ou 2 ans) Hors cirrhose, d pistage du carcinome h patocellulaire (modalit s d finir, chographie tous les 6 mois ??)Nascimbeni et al. J Hepatol 2013 Traitement de la NASH en 2014 Les vieilles recettes sont toujours au go t du jour Mesures di t tiques, perte de 8 10% du poids initial Augmentation de l activit physique +++ Entretien motivationnel Pour le patient mais aussi pour les autres membres de la cellule familiale, en particulier les enfants Prise en charge des troubles du comportement alimentaireAnty et al.

10 H pato-Gastro 2011 Nascimbeni et al. J Hepatol 2013 Thoma et al. J Hepatol 2012 AGA, AASLD, ACG, 2012 CLDA, 2011 IASL, 2010 EASL, 2009 APWP, 2007 MetformineNRNR (1)NR (1)NR (1)NR (1)Vitamine ER (NASH la PBH, NON diab tique, NON cirrhotique)RNRR (NASH)NRAcide UrsoD soxycholiqueNRRNRR (NASH)NROm ga 3NR (2)RNR (2)NR (2)NR (2)StatinesNR (3)NR (3)NR (3)NR (3)NR (3)GlitazonesR(pioglitazone chez NASH la PBH, NON diab tique)NR (4)NR (4)R (NASH)NR (4)Nascimbeni et al. J Hepatol 2013R : Recommand NR : NON recommand (1) : Non contre-indiqu chez les diab tiques avec nafld (2) : Non contre-indiqu chez nafld avec hypertriglyc rid mie(3) : Non contre-indiqu chez nafld avec dyslipid mie(4) : Non contre-indiqu chez les diab tiques avec NAFLDR ecommandations internationales pour le traitement m dicamenteux de la NASH29/06/20147 AGA, AASLD, ACG, 2012 CLDA, 2011 IASL, 2010 EASL, 2009 APWP, 2007 MetformineNRNR (1)NR (1)NR (1)NR (1)Vitamine ER (NASH la PBH, NON diab tique, NON cirrhotique)RNRR (NASH)NRAcide UrsoD soxycholiqueNRRNRR (NASH)NROm ga 3NR (2)RNR (2)NR (2)NR (2)StatinesNR (3)NR (3)NR (3)NR (3)NR (3)GlitazonesR(pioglitazone chez NASH la PBH, NON diab tique)NR (4)NR (4)R (NASH)NR (4)Nascimbeni et al.


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