NEUROPATOLOGÍA DE LAS DEMENCIAS* - …

1 80 EDMUNDO BETETARev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105 NEUROPATOLOG A DE LAS DEMENCIAS* Por EDMUNDO BETETA**RESUMENP resentamos la revisi n de los estudios de neuropatolog a en las demencias: Vascular,de Alzheimer, Asociadas con cuerpos de Lewy, Frontotemporal (Pick) y en enfermedad deHuntington. Los estudios incluyen los aspectos macrosc picos, microsc picos e histo-qu micos que permiten la correlaci n cl nico-patol gica a la luz de los ltimos estudiosbioqu micos gen neuropathology and biochemistry review of the most important dementias ispresented. We study the macroscopic, microscopic and histochemistry pathology ofAlzheimer, Parkinson with Lewy s bodies, frontotemporal (Pick s disease) and Hun-tington s disease. The present revisi n will help the clinician to understand the clinic-pathological correlation based in Uptodate knowledge of biochemistry de Neuro-Psiquiatr a 2004; 67: 80-105 PALABRAS-CLAVE:Neuropatolog a, histopatolog a, bioqu mica, demencia, atrofia cerebral.

2 KEY WORDS:Neuropathology, biochemistry, histopathology, dementia, brain atrophy.*Ponencia en el Tercer Curso Internacional de Psicogeriatr a Actualizaci n en Demencias , Asociaci n Peruana dePsicogeriatr a, Lima, julio de 2003.** Profesor de Neurolog a, Cl nica m dica, sede Hospital Daniel Alcides Carri n, Departamento de Medicina, Facultad deMedicina, UNMSM. Jefe del Laboratorio de Psicofisiolog a, Facultad de Psicolog a, modernos estudios de neuropa-tolog a incluyen las variantes de la biolog amolecular, por lo cual, se pueden relacionarlos cambios anatomo-patol gicos con lapresencia de un substrato bioqu mico anor-mal originado en un defecto gen tico. Deacuerdo a la descripci n y los hallazgos deneuropatolog a es muy dif cil establecer unademencia de localizaci n cortical y otrasubcortical, de tal manera que esta diferen-ciaci n es fundamentalmente cl nica apo-yada por los estudios de OF THE DEMENTIAS 81 NEUROPATOLOG A DE LAS DEMENCIASRev.

3 De Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105En esta presentaci n, revisaremos la pa-tolog a de las demencias gen ticamente,determinadas (para diferenciarlas de la de-mencia vascular), las cuales, constituyen elsubstrato anormal cerebral de la mayor a delas revisaremos otras demencias des-critas en el texto de nomenclatura DSM IV,aunque alguna de ellas, comparte algunascaracter sticas de las gen ticas (Ej. presen-cia de cuerpos de Lewy en la demencia trau-m tica), tales como demencias de causasm dicas (nutricionales, metab licas, an -xicas, inflamatorias cr nicas), infecciosas(s filis, HIV, complejo demencial, encefalitispor virus o priones), traum ticas (demenciapugil stica), toxicas (alcohol, drogas psi-coactivas) y las entidades que producen hi-drocefalia (meningoencefalitis, hemorragiasubcracnoidea, tumores del SNC cisticer-cosis cerebral, hematomas subdurales).

4 DEMENCIA VASCULAR ( )Cl sicamente, la demencia vascular estu-vo asociada a la hipertensi n arterial, factorde riesgo que produc a isquemia persistente,determinando desmielinizaci n este proceso, la arterioloesclerosis, en laspartes m s d stales del rbol vascular cere-bral, afecta esencialmente la substancia blan-ca hemisf rica, tomando la denominaci n dedemencia multinfarto. En esta patolog a seinclu a: 1) La encefalopat a subcortical cr -nica progresiva descrita por Binswanger en1894; 2) El estado lacunar o etat lacunaire o lesi n cribiforme del cerebro, estudiado porPierre Marie en 1901; 3) La atrofia granularcortical o etat granular descrita por Pents-chew en 1933. En esta patolog a, la cortezacerebral aparec a arrugada por numerososmicro infartos sim tricos, bilaterales loca-lizados en las zonas lim trofes de las arteriasde mayor cerebral vascular. Corte v rtico-frontal asim trico retroquiasm tico, mostrando atrofiacortical, dilataci n ventricular y un rea de infarto en el l bulo parietal derecho (flecha).

5 FIGURA 182 EDMUNDO BETETARev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105 Aunque los conceptos cl sicos sirven debase al pat logo, las ltimas revisiones des-tacan algunos hallazgos significativos. Enprimer lugar, la demencia vascular no soloafecta la substancia blanca, observ ndoseinfartos en el t lamo y n cleo caudado, deotro lado, existen procesos que causan des-mielinizaci n multifocal o difusa del cere-bro, sin afectarse las arterias de peque ocalibre, tales como la esclerosis m ltiple,leucoencefalopat a multifocal progresiva,encefalitis por virus HIV, deficiencia devitamina B12, efectos a distancia de la radio-quimioterapia, encefalopat a postraum tica,enfermedades de Alzheimer y CreutzfeldtJakob, estas ltimas, gen ticamente deter-minadas que presentaremos m s adelante. Ensegundo lugar, la patolog a vascular arteriolarno, corresponde necesariamente a la hiper-tensi n arterial o la Diabetes Mellitus (de-generaci n hialina conc ntrica arteriolar),tambi n se presenta en la angiopat a familiaramiloide, la arteriopat a cerebral autosomadominante con infartos subcorticales y leu-coencefalopat a (CADASIL).

6 21, 25 La des-mielinizaci n progresiva cr nica que originademencia no es producida siempre por is-quemia, observ ndose degeneraci n hialinaconc ntrica en pacientes j venes no diab -ticos, ni la patolog a bioqu mica, debe des-tacarse el diagn stico entre la demencia deAlzheimer y la demencia vascular. En laprimera -como se describir m s adelante-existen hallazgos de inflamaci n (Cytoquinasy prote na ac dica fibrilar glial), anomal asdel stress oxidativo (Isoprostanos, 3-Nitro-tirosina) y del metabolismo l pido (Apoli-poprote na E, colesterol 24S-OH), destacandoel hallazgo de una reducci n de sulf tido,90% en la substancia gris, 50% en la blanca y40% en el l quido cefaloraqu deo. El sul-f tido es un galactocerebr sido de los oligo-dendrocitos y constituye el 5% de los l pidosde la mielina, por lo cual, es un marcador de ladesmielinizaci n activa.

7 En la demenciavascular y otros des rdenes con disrupci nde la mielina (leucodistrofia meta crom tica,esclerosis m ltiple, infecci n por HIV-1 ymeningioma) se altera la degradaci n delsulf tido por lo que aparece aumentado en ell quido cefalorraqu Otro marcadorbioqu mico diferencial, entre la demencia deAlzheimer y la demencia vascular, es elhallazgo de la elevaci n de nivel de cobres rico solo en primera, revelando la ho-meostasis perturbada del cobre (tambi n zincy hierro) que se deposita en las placas seniles,los ovillos neurofibrilares y el l quido cefa-lorraqu DE TIPO GEN TICOD emencia de Alzheimer ( Fig. 2,3,4)La confirmaci n neuropatol gica deldiagn stico de enfermedad de Alzheimer, selogr por un grupo de neuropat logos,que estudiaron, desde 1987, la correlaci nanatomo-cl nica en 106 pacientes, proceden-tes de 18 centros m dicos y los 24 neuro-pat logos del CERAD (Consorcio para esta-blecer un registro de enfermedad de Alz-heimer) estandarizaron un protocolo semi-cuantitativo para evaluar la frecuencia deplacas seniles, ovillos neurofibrilares y otroscambios sin pticos en relaci n con la evo-luci n cl nica de la Los cambioshistopatol gicos incluyen: 1) Placas (seniles)neur ticas; 2) Ovillos neurofibrilares; 3) P r-dida de sinapsis y neuronas; 4) Degeneraci ngr nulo vacuolar.

8 5) Angiopat a amiloide y6) Placas AMY no amiloides asociadas a pre-sencia de mediadores , 32 ltimamente, sin embargo, lesiones is-qu micas subcorticales pueden causar de-nervaci n colin rgica cortical, observ ndoseen CADASIL (Arteriopat a cerebral auto-soma dominante con infartos subcorticales yleucoencefalopat a), el predominio de lesionesbioqu micas en la corteza parietal posterior,83 NEUROPATOLOG A DE LAS DEMENCIASRev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105 FIGURA 2 FIGURA 3 Atrofia cerebral de Alzheimer. La cara superior-externa del cerebro presenta atrofia de lascircunvoluciones, agrandamiento de los surcos y espesamiento de la leptomeninge, predominanteen la regi n fronto-parietal cerebral de Alzheimer. La cara interna del cerebro presenta atrofia de lascircunvoluciones predominante en la regi n fronto-parietal. La regi n est disminuidamostrando BETETARev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105 FIGURA 4 Atrofia cerebral de Alzheimer.

9 El corte v rtico-frontal mesencef lico demuestra atrofiageneralizada, prevalente en el l bulo parietal. Los vasos subcorticales est n congestionados y lasubstancia nigra est dorsal y occipital. Este modelo lesio-nal es exactamente opuesto a de la demenciade Alzheimer, en la cual, la mayor dener-vaci n colin rgica se observa en el l hallazgos que ser n discutidos,constituyen disturbios gen ticos del meta-bolismo degradativo de las prote nas en elsistema ubiquitin-proteosoma, originandop ptidos ol gomeros neurot xicos y dep -sitos de prote na intracelular. La correlaci ncl nico-patol gica diferencial, est basada enanormalidades del p ptido beta amiloide, dela prote na alfa sinucle na y de la prote na tauhiperfosforilada. Las 3 proteinopat as deter-minan (de acuerdo al gen de diferentes cro-mosomas), variantes cl nico-patol gicas dela enfermedad de Alzheimer, sin embargo, ladisfunci n de la alfa sinucle na est com-prometida en la demencia de cuerpos deLewy de los pacientes con Alzheimer quedesarrollaran Parkinson, mientras que eldisturbio de la prote na tau (taupat as) secorrelaciona con la enfermedad de Pick odemencia frontemporal (3R), y la demenciacorticobasal, y la par lisis progresiva su-pranuclear (4R) y con la pre prote na (PrP)del prion responsable de la demencia deCreutzfeldt-Jacob y el s ndrome de Gerts-man Straussler-Scheinker que presentanespongiosis y placas amiloides (Tabla I).

10 Por ltimo, debe considerarse la repetici n detrinucleotidos CAG en el cromosoma 4 quedetermina la Huntingtin, prote na anormalque produce degeneraci n de las interneuro-nas que secretan Gaba y Acetilcolina conincremento de la dopamina en el n cleocaudado, putamen y n cleo basal consti-tuyendo la enfermedad de Huntington ar-quetipo de la demencia subcortical (Tabla II).En la tabla I puede observarse que elmecanismo patog nico de estos des rdenesest basado en la agregaci n de polip ptidosque no son metabolizados adecuadamente85 NEUROPATOLOG A DE LAS DEMENCIASRev. de Neuro-Psiquiat. 2004; 67(1-2):80-105 TABLA IDEMENCIAS CON PATOLOG A DE FILAMENTOS TAU1. enfermedad de Alzheimer2. Demencia fronto temporal3. Degeneraci n c rtico basal4. Par lisis supranuclear progresiva5. enfermedad de Pick6. enfermedad de Jakob Creutzfeldt7. enfermedad de Gerstmann Str ussler Scheinker8.