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1 R 20: 73-8277Le interazioni dei contraccettiviorali: una valutazione della loro rilevanza clinicaLa pillola il metodo pi efficace e pi utilizzato per il controllo della fertilit . Si stimache in Italia circa il 20% delle donne di et tra i15 e i 45 anni ne facciano uso sua diffusione e il suo crescente impiegotra i sistemi di contraccezione si spieganosoprattutto con la semplicit di impiego, labuona tollerabilit e accettabilit sul pianopsicologico, nonch la rapida reversibilit allo status quo ante una volta interrottal punto di vista farmacologico, i pi comuni contraccettivi orali combinaticontengono una combinazione di due ormoni:un estrogeno (l etinilestradiolo) con un dosaggiovariabile tra 20-50 microgrammi e unprogestinico (levonorgestrel, desogestrel ogestodene).

2 In relazione al tipo di associazione ealla concentrazione di estrogeno e progestinicosi possono distinguere: pillole di Iagenerazione(composte da dosaggi elevati dei due ormonicon un maggior rischio di effetti collaterali),pillole di IIagenerazione (che contengonodosaggi ridotti di estroprogestinici e presentanouna migliore compliance e tollerabilit ) e pilloledi IIIagenerazione (in cui sono stateulteriormente ridotte le concentrazioni ormonalie sono stati impiegati nuovi progestinici qualigestodene e desogestrel).La possibilit di scegliere tra pillole a diversaconcentrazione di estroprogestinico, se da unlato ha consentito ad un numero maggiore didonne di utilizzare questi farmaci, dall altro hasollevato un ampio dibattito sulla reale maggiore sicurezza e tollerabilit delle nuoveformulazioni rispetto a quelle tradizionali;soprattutto per quanto concerne il rischio ditromboembolico.

3 Non essendo questa la sedeper approfondire la questione, si rimanda aidocumenti e alle indicazioni elaborate dagliesperti convocati dalla European Agency forEvaluation of Medicinal Productse recepite dalnostro Ministero della Salute e consultabiliall indirizzo: CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DEI PRINCIPALI COMPONENTI LA PILLOLAUn breve accenno alle principalicaratteristiche farmacocinetiche dei componentile varie formulazioni dei contraccettivi oraliaiuter a comprendere meglio i meccanismi e glieffetti delle interazioni . L etinilestradiolo ben assorbito a livellointestinale e subisce un elevato metabolismo di primo-passaggio nella mucosa intestinale(sulfo-coniugazione) e nel fegato dove circa il60% della dose assunta viene trasformato inmetaboliti inattivi.

4 Questi, giunti nell intestino,vengono parzialmente scissi da enzimi idroliticidella flora batterica intestinale, che favoriscono ilriassorbimento dell etinilestradiolo interruzione di questo ricircolo enteroepatico,per esempio in caso di alterazione della florabatterica intestinale da parte di antibiotici , pu ridurre la concentrazione plasmaticadell estrogeno con potenziale perdita di efficaciadel contraccettivo. L etinilestradiolo viene quindimetabolizzato a livello epatico dal citocromoP450 3A4 e trasformato nella sua formaidrossilata, a sua volta metilata e coniugata conl acido glucuronico prima di venire escreta pervia urinaria e fecale.

5 La contemporaneasomministrazione di farmaci induttori o inibitoridi questo sistema enzimatico (per un elenco completo vedi: e ) pu provocare alterazioni nel metabolismo con laconseguente diminuzione della concentrazioneplasmatica dell estrogeno, che potrebbe tradursiin perdita dell efficacia contraccettiva. In caso diinibitori enzimatici si avr invece un aumentodella concentrazione plasmatica dell estrogenocon aumento del rischio di effetti collaterali(quali ad esempio nausea, aumento di peso,tensione mammaria, comparsa di macchie sullapelle e sul viso, alterazioni del tono dell umore,riduzione della libido). Il levonergestrel viene rapidamente e quasiNEWS & VIEWSNEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinicaR 20: 73-8278completamente assorbito per via orale(biodisponibilit 100%), viene metabolizzatoa livello epatico (riduzione, idrossilazione econiugazione), si lega alle proteine sieriche e lasua eliminazione non influenzatadall associazione con l desogestrel rapidamente assorbito, ha unabiodisponibilit dell 84%; a livello epatico vienetrasformato nel suo metabolita attivo (3-keto-desogestrel) che si lega alle proteinesieriche (99%).

6 Il gestodene ben assorbito con una elevatabiodisponibilit quando somministrato per viaorale, si lega estensivamente alle proteinesieriche (75-87% alla globulina e 13-24%all albumina), metabolizzato nel fegato, e permeno dell 1% viene escreto immodificato contraccettivi orali, la componenteestrogenica risulta la pi esposta ad eventualiinterazioni con altri INTERAZIONILa mancanza di studi clinico-epidemiologicispecifici non consente di definire con precisionel entit e la rilevanza clinica delle interazioni trala pillola contraccettiva e gli altri farmaci. Si pu per affermare che, a parte alcunecategorie di farmaci pi a rischio trattate diseguito, i contraccettivi orali presentano unrischio di interazioni della pillola sugli altri farmaciGli estrogeni dei contraccettivi orali possonodeterminare un debole effetto di inibizione deglienzimi del sistema dei citocromi conconseguente potenziale inibizione delmetabolismo di altri farmaci.

7 Sebbene l entit diquesto effetto sia di dubbia rilevanza clinica,soprattutto per i preparati contenenti bassidosaggi di estrogeni, utile ricordare questoeffetto per le benzodiazepine che vannoincontro a idrossilazione epatica (per esempioalprazolam, clordiazepossido, diazepam,nitrazepam e triazolam). L uso contemporaneodi questi farmaci con i contraccettivi oralipotrebbe aumentare gli effetti sedativi eipotensivi delle benzodiazepine, situazione dirischio soprattutto durante la guida di veicoli eper le donne che svolgono lavori in cui sonorichieste attenzione e vigilanza continua. L uso prolungato della pillola pu ridurre laclearance dei corticosteroidi aumentandone leconcentrazioni plasmatiche; sebbene sul pianofarmacologico queste alterazionifarmacocinetiche possano risultare significative,non ancora documentata la rilevanza clinica diquesta interazione.

8 La tabella I riporta schematicamente altreinterazioni della pillola con altri farmaci di cuipu risultare modificato l effetto degli altri farmaci sulla pillolaLa maggior parte di queste interazioni hacome bersaglio la farmacocinetica o lafarmacodinamica dell etinilestradiolo, portandoad una riduzione dell efficacia dell pu causare irregolarit mestruali, perditeematiche intermestruali (eventi comune) o unagravidanza inattesa (evento raro). Le due classidi farmaci che interagiscono maggiormente conla pillola, riducendone il suo effettocontraccettivo, sono gli antibiotici e gliantiepilettici. Gli altri farmaci che possonodeterminare questi effetti sono riportati nellatabella II.

9 Le formulazioni con basso dosaggio diestrogeno risulterebbero a maggior rischio diquesti antibiotici e antimicoticiIl principale meccanismo responsabile diquesta interazione l induzione dell attivit degli enzimi microsomiali epatici, che comportaun aumento della clearance e una riduzionedelle concentrazioni plasmatiche dell estrogeno,con conseguente riduzione o perdita dell azionecontraccettiva. L ampia letteratura al riguardopu essere sintetizzata in questi punti:per rifampicina, rifabutina e griseofulvinasono disponibili evidenze consistenti, siasperimentali sia cliniche, dell effetto diinduzione degli enzimi epatici determinato daquesti farmaci e del rischio di inefficacia dellapillola, in caso di terapia concomitante.

10 In questicasi necessario prendere ulteriori precauzionicontraccettive sia durante che per almeno setteNEWS & VIEWS Le interazioni dei contraccettivi orali: una valutazione della loro rilevanza clinicagiorni dalla fine del trattamento con quanto concerne gli altri antibiotici adampio spettro, esiste una maggiore discrepanzatra i dati farmacologici e le evidenze metodologici e problemi di under-reportingnon consentono di esprimere un giudiziodefinitivo. Nonostante siano state riportatecasistiche di gravidanze non attese in donnetrattate con diverse penicilline (ampicillina edoxiciclina), tetracicline o altri antibiotici adampio spettro, la loro capacit di inibiresistematicamente l efficacia della pillola non stata ancora definitivamente , prevale l atteggiamentopragmatico di consigliare in queste situazionil utilizzo di ulteriori sistemi anticoncezionali,soprattutto nelle pazienti in cui, una precedentesomministrazione contemporanea dei duefarmaci aveva provocato perdite ematicheintermestruali o irregolarit mestruali e per leutilizzatrici di penicilline ad ampio spettrod azione o di tetracicline che, modificando lanormale flora batterica intestinale conconseguente insorgenza di diarrea.