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Objectifs du cours Calcul du nombre de sujets …

Objectifs du cours Calcul du nombre de sujets Comprendre la notion de puissance n cessaires Conna tre les param tres qui entre dans le Calcul d'un nombre de sujets et savoir comment ils influent sur le nombre de patients puissance d'une exp rience Lectures recommander Lecture critique et interpr tation des r sultats des essais cliniques pour la pratique m dicale. Sylvie CHABAUD Cucherat, Li vre, Leizorovicz, Boissel Flammarion: M decine-Science M thodes statistiques appliqu es la recherche clinique en canc rologie. Kramar, Mathoulin- Unit de Biostatistique et d' Evaluation des Th rapeutiques P lissier John Libbey eurotext, collection l'innovation th rapeutique en canc rologie M thodes statistiques en exp rimentation biologique. Lellouch, Lazar - Flammarion: M decine- Centre L on B rard Science, collection statistique en biologie et m decine M thodes statistiques appliqu es la recherche clinique (+ Exercices corrig s). Laplanche, Com-Nougu , Flamant - Flammarion: M decine-Science, collection statistique en biologie et m decine Essai clinique : hypoth ses Test statistique : conclusion H0 : Hypoth se nulle Seuil de risque de conclusion erron e acceptable C'est l'hypoth se que l'on cherche r futer.

1 Calcul du nombre de sujets nécessaires Puissance d’une expérience Sylvie CHABAUD Unité de Biostatistique et d' Evaluation des Thérapeutiques

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1 Objectifs du cours Calcul du nombre de sujets Comprendre la notion de puissance n cessaires Conna tre les param tres qui entre dans le Calcul d'un nombre de sujets et savoir comment ils influent sur le nombre de patients puissance d'une exp rience Lectures recommander Lecture critique et interpr tation des r sultats des essais cliniques pour la pratique m dicale. Sylvie CHABAUD Cucherat, Li vre, Leizorovicz, Boissel Flammarion: M decine-Science M thodes statistiques appliqu es la recherche clinique en canc rologie. Kramar, Mathoulin- Unit de Biostatistique et d' Evaluation des Th rapeutiques P lissier John Libbey eurotext, collection l'innovation th rapeutique en canc rologie M thodes statistiques en exp rimentation biologique. Lellouch, Lazar - Flammarion: M decine- Centre L on B rard Science, collection statistique en biologie et m decine M thodes statistiques appliqu es la recherche clinique (+ Exercices corrig s). Laplanche, Com-Nougu , Flamant - Flammarion: M decine-Science, collection statistique en biologie et m decine Essai clinique : hypoth ses Test statistique : conclusion H0 : Hypoth se nulle Seuil de risque de conclusion erron e acceptable C'est l'hypoth se que l'on cherche r futer.

2 Seuil de risque alpha = 5%. C'est celle qui est vrai tant que l'on a pas d montr le contraire Il est peu probable que la diff rence H1 : Hypoth se alternative observ e soit due au hasard Hypoth se contraire de l'hypoth se nulle. p < 5% Diff rence significative C'est celle que l'on cherche d montrer On peut conclure sans prendre trop de risque, l'existence de la diff rence Dans un protocole d'essai clinique : Diff rence observ e Test p H0 : Taux de d c s identique entre les 2 bras de traitement H1 : Taux de d c s diff rents entre les 2 bras de traitement la probabilit que la diff rence observ e soit due au hasard est forte Diff rence non significative En fin d'essai : p > 5% - Absence r elle d'effet ? On observe les taux de d c s dans les 2 bras et on r alise un test. - Manque de puissance ? Si p < : On rejette H0 et on accepte H1 On ne peut pas conclure Si p : On conserve H0. p : Probabilit que la diff rence observ e soit due au hasard 1. Risques d'erreur statistique puissance (1).

3 Aptitude d'une comparaison mettre en vidence une diff rence qui existe Risque Alpha r ellement Risque de conclure une diff rence qui n'existe pas Consid rer comme efficace un traitement qui ne l'est pas Un essai suffisamment puissant a une forte probabilit d'obtenir un Risque B ta r sultat significatif si le traitement a l'efficacit escompt e. Risque de ne pas mettre en vidence une diff rence qui existe r ellement Ne pas conclure alors que le traitement est efficace Un essai insuffisamment puissant a une faible probabilit de mettre puissance en vidence l'effet du traitement qui existe pourtant. (1-B ta) : Probabilit de mettre en vidence une diff rence qui existe r ellement Montrer l'efficacit d'un traitement r ellement efficace puissance (2) puissance La puissance d pend du nombre de sujets inclus dans l'essai. Plus le nombre de La puissance est similaire au pouvoir grossissant d'un microscope. patients est important plus l'essai est puissant L'effectif de l'essai est le param tre sur lequel l'investigateur peut le plus directement agir pour contr ler la puissance de son essai.

4 Lorsque l'effet recherch est petit, il est n cessaire d'inclure un grand nombre de patients. Par contre un effectif plus faible est suffisant pour mettre en vidence des effets cons quents Grossissement x10 Grossissement x500. Une puissance statistique suffisante est n cessaire pour montrer qu'il existe Plus l'effet du traitement est faible, plus il "faut de la puissance ". statistique pour le mettre en vidence effectivement une diff rence entre les 2 groupes. Plus la diff rence entre les 2 groupes est petite, plus il faudra de puissance Il apparait ainsi que la puissance est un param tre de protection contre les statistique pour montrer que les 2 groupes sont diff rents. sous estimations du vrai effet traitement li es aux fluctuations al atoires. Une puissance lev e permet de conclure m me en cas de sous estimation importante de l'efficacit . 2. Relation entre puissance et intervalle de confiance puissance conclusion La largeur de l'intervalle de confiance La puissance est fonction d pend du nombre de sujets : plus l'effectif du nombre de sujets : n est important, plus l'intervalle de confiance de la taille de la diff rence r elle : d p< est troit.

5 Du risque de base Plus la taille d'un essai est importante, plus il estime avec pr cision l'effet traitement. La largeur de l'intervalle de confiance refl te p< la puissance statistique de l'essai : plus la puissance statistique est lev e, plus l'intervalle de confiance est troit. Pour qu'un r sultat soit statistiquement Risque relatif significatif, la largeur de l'intervalle de confiance doit donc tre d'autant plus petite que le risque relatif est proche de 1. Exemple puissance Cons quences des tudes sous dimensionn es : estimation impr cise de l'effet Trt Controle delta p IC 95% risque de ne pas mettre en vidence un traitement efficace (Forte probabilit d'obtenir un r sultat n gatif). essai 1 3 / 10 5/ 10 -20% [-62 ; +22] % co t Force de conviction faible des petits essais essai 2 30 / 100 50 / 100 -20% [ ; ] % Difficult d'interpr tation d'une diff rence non significative 3. nombre de sujets n cessaires Principe du Calcul d'un nombre de sujets les l ments determiner pour le Calcul : On Calcul N pour que la - quel est le plan de l' tude ?

6 Largeur de l'intervalle de - quel est le crit re principal ? (1 seul crit re) V confiance autour de Vref donne une borne sup rieure - quel test statistique est pr vu ? Vref juste inf rieure 0, donc un test juste significatif (p< pour un intervalle de DR confiance 95%). L'essai restera significatif m me si par hasard la vraie efficacit du traitement est estim e Vref 0. nombre de sujets n cessaires nombre de sujets n cessaires (n par groupe). - Variance du crit re principal : plus la variabilit est importance, plus il faudra inclure de sujets . - Risques de 1 re et de 2 me esp ce: g n ralement fix s respectivement 5% et 10%, plus ces valeurs sont petites plus il faut de sujets . Comparaison de pourcentages - Diff rence minimale, cliniquement int ressante, du crit re principal qu'on P1 x (100 - P1) + P2 x (100 - P2). souhaite mettre en vidence : plus on cherche mettre en vidence une diff rence n= x f ( , ). r duite, plus il faudra de sujets . (P1 - P2) . -Caract re uni ou bilat ral du test statistique qu'on appliquera lors de l'analyse statistique : dans un test bilat ral, on ne pr juge pas du sens de la diff rence entre les Comparaison de moyennes deux traitements 2.

7 L'efficacit du produit A est-elle diff rente de celle de B ? n= x f ( , ). ( 1 2) . dans un test unilat ral, on pr juge du sens de la diff rence A est-il sup rieur B ? 4. nombre de sujets n cessaires (influence de delta) nombre de sujets n cessaires (influence du risque de base). Delta 30% 10% 40000 Delta 30% 30% 7000. 35000. 6000. P1 30% 30% 30000 P1 30% 5%. 5000. N par groupe 25000. N par groupe P2 21% 27% P2 21% 4000. 20000. 3000. Alpha 15000 Alpha 10000 2000. Beta 5000 Beta 1000. 0 0. N par 400 4757 0 10 20 30 40 N par 400 3096 0 10 20 30 40 50. groupe Delta % groupe Risque de base %. nombre de sujets n cessaires (influence de Alpha) nombre de sujets n cessaires (influence de la puissance ). Delta 30% 30% 700 Delta 30% 30% 700. 600 600. P1 30% 30% P1 30% 30%. 500 500. N par groupe N par groupe P2 21% 21% 400 P2 21% 21% 400. 300 300. Alpha Alpha 200 200. Beta 100 Beta 100. 0 0. N par 400 609 1 2 3 4 5 N par 400 505 50 60 70 80 90 100. groupe Alpha % groupe puissance %.

8 5. nombre de sujets n cessaires (influence uni/bilat ral) nombre de sujets n cessaires Delta 30% 30% Pour diminuer le nombre de sujets n cessaires P1 30% 30% augmenter la fr quence du crit re de jugement - crit re compos . P2 21% 21% - crit re interm diaire - sujets risque Alpha - allongement de la p riode de surveillance augmenter la diff rence esp r e Beta N par Uni 400 Bi 491. diminuer la variabilit de la mesure groupe diminuer la puissance nombre de sujets Un nombre de sujets adapt la taille de l'effet mettre en vidence garantit . un essai une puissance suffisante. comment choisir la diff rence minimum? s v rit de la maladie le Calcul d'un nombre de sujets ne garantit pas 100% que l'essai aura la puissance n cessaire. traitements d j disponibles impact en terme de sant publique Tout d pend de l'exactitude des hypoth ses faites pour son Calcul . Un effet traitement qui s'av re en r alit plus petit que celui initialement des effets traitement importants sont pr vu fait que l'essai devient insuffisamment puissant.

9 Improbables en termes de morbi-mortalit De m me si le risque des patients effectivement inclus dans l'essai est inf rieur l'hypoth se utilis e pour le Calcul , l'essai n'a plus la puissance cardio-vasculaires n cessaire. 6. nombre de sujets Une solution consiste prendre un effet relativement faible - si le v ritable effet est encore plus petit, il sera sans int r t en pratique. Dans ces conditions, il n'est pas dramatique de ne pas pouvoir le mettre en vidence Plus l' v nement crit re de jugement est rare, plus le nombre de sujets n cessaires est important. - s lectionner soigneusement les patients recrut s afin qu'ils soient le plus . risque possible. Inconv nient : hypers lection des patients - augmentation du recrutement Population de l'essai non repr sentative de la population des patients tout 7.


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