PERCORSO TERAPEUTICO SULL’UTILIZZO DEGLI …

1 0 REGIONE SICILIANA AZIENDA UNITA SANITARIA LOCALE N 6 PALERMO PERCORSO TERAPEUTICO SULL UTILIZZO DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI AZIENDA USL N 6 PALERMO Commissione Multidisciplinare per la Elaborazione dei percorsi terapeutici e profili farmacoeconomici Aziendali 1 INTRODUZIONE Sin dagli anni 50 la scoperta della CLORPROMAZINA (un derivato fenotiazinico) segn l inizio di un nuovo trattamento farmacologico della schizofrenia. Una serie di composti similari, costituente una nuova classe di antipsicotici (tioxanteni, butirrofenoni,difenilbutilpiperidine, benzamidi sostituite, ecc.), furono in seguito sviluppati, rappresentando la base del trattamento della schizofrenia, sia negli stati psicotici acuti, che nella prevenzione delle ricadute. La principale azione farmacologia dei farmaci antipsicotici cosiddetti tipici consiste nel loro effetto antagonista sui recettori D2 per la dopamina.

2 Il blocco dei recettori D2 inoltre responsabile DEGLI effetti collaterali extrapiramidali (EPS -ExtraPyramidal Simptoms ) quali parkinsonismo, distonia e discinesia; essi hanno, inoltre, una forte affinit per altri recettori, come gli istaminergici, serotoninergici, colinergici ed alfa-adrenergici, responsabili di molteplici altri effetti quali sedazione, aumento ponderale ed ipotensione e, con l utilizzo a lungo termine, sono a rischio di determinare EPS ad esordio tardivo e spesso persistenti (discinesia tardiva) (Kane, 1992). Inoltre sono inefficaci, o lo sono in minima parte, sui sintomi negativi ed una popolazione tra il 15% ed il 30% di pazienti schizofrenici sono resistenti a questi farmaci. La CLOZAPINA, sviluppata negli anni 70, primo DEGLI antipsicotici atipici , sfat il dogma che gli effetti extrapiramidali fossero una conseguenza inevitabile dell efficacia antipsicotica.

3 Ritirata dal commercio per un decennio per alcuni casi fatali di agranulocitosi e reintrodotta sotto costante monitoraggio, si rivel efficace nella schizofrenia resistente al trattamento (Kane et al, 1988). Un nuovo meccanismo d azione, con un affinit relativamente bassa per i recettori D2 e molto pi elevata per i D4 e per sottotipi di recettori serotoninergici, ha fatto s che la clozapina venisse denominata antipsicotico atipico per differenziarla dai vecchi antipsicotici convenzionali , che bloccano invece prevalentemente i recettori D2. Con la scoperta della clozapina si svilupp la ricerca di altri nuovi farmaci, efficaci e meglio tollerati, per il trattamento della schizofrenia, in particolare l AMISULPRIDE , l OLANZAPINA , la QUETIAPINA , il RISPERIDONE , l ARIPIPRAZOLO , in genere conosciuti come atipici sulla base delle loro propriet clozapina-simili.

4 Attualmente la distinzione tra farmaci antipsicotici convenzionali ed atipici , tuttavia, in certa misura, poco chiara in quanto alcuni farmaci convenzionali somigliano ad alcuni dei nuovi atipici, sia per le propriet farmacologiche che per il loro meccanismo d azione. Il termine atipico attualmente, in pratica, sinonimo di nuovo antipsicotico. Dal momento che l efficacia e molti DEGLI effetti collaterali dei farmaci antipsicotici sono comunque in misura elevata dose-dipendenti, i risultati dei trials che confrontano antipsicotici differenti risultano essere in misura altrettanto elevata dipendenti dal dosaggio utilizzato. Gli utilizzi DEGLI antipsicotici Nel trattamento e nella gestione della schizofrenia gli antipsicotici sono correntemente utilizzati per il trattamento DEGLI episodi acuti, per la prevenzione delle ricadute, per il trattamento d emergenza di problemi comportamentali acuti (sedazione rapida) e per la riduzione dei sintomi.

5 Gli antipsicotici sono disponibili come preparazioni orali, intramuscolari (IM) ed endovenose (EV), o come preparazioni IM depot medium- o long-acting. L uso di clozapina autorizzato solo per le persone affette da schizofrenia che non rispondono, o che presentano intolleranza agli antipsicotici convenzionali. Il dosaggio DEGLI antipsicotici Viene definito dosaggio standard quella dose terapeutica che assicura il migliore equilibrio tra vantaggi terapeutici ed effetti avversi dose-dipendenti. In passato, per le persone affette da un disturbo ormai definito, sono stati raccomandati bassi dosaggi e l utilizzo di strategie con dosaggi intermittenti (con identificazione di segni precoci di ricaduta) allo scopo di ridurre al minimo gli effetti collaterali. Quando, tuttavia, tali strategie sono state sottoposte alla verifica sperimentale di trials controllati, i rischi, specialmente in termini di aumento delle ricadute, superavano ogni eventuale beneficio (Dixon et al, 1995; Hirsch e Barnes, 1995).

6 Dovrebbero quindi essere usate strategie di mantenimento con dosaggi costanti invece di dosaggi intermittenti e mirati per via dell aumentato rischio di un peggioramento della sintomatologia o di una ricaduta. (Schizophrenia Patient Outcomes Research Team, 1998). 2 Le prove d efficacia suggeriscono invece che i pazienti mai precedentemente trattati possono rispondere a dosaggi relativamente bassi di farmaci antipsicotici (McElroy et al, 1991; Oosthuizen et al, 2001; Tauscher e Kapur, 2001; Cookson et al, 2002). Le persone che vivono il proprio primo episodio di schizofrenia dovrebbero essere trattate con una medicazione antipsicotica al limite inferiore dell intervallo dei dosaggi raccomandati nel SPC ( Primo Episodio Psicotico ) per almeno 6 settimane. (vedi Flow-chart ). L Health Evidence Bulletins, citando Barbui et al (1996), ha dichiarato che bassi dosaggi di terapia antipsicotica (equivalenti a 50-100 mg di clorpromazina) non sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle ricadute rispetto ai dosaggi standard (equivalenti a 200-500 mg di clorpromazina).

7 L odds ratio combinato era di a 12 mesi (IC 95% a , P< ) e di a 24 mesi (IC 95% da a ). La riduzione del rischio relativo, secondo un analisi intention-to-treat , era del -47% a 12 mesi (IC 95% da -15% a -88%) e del -5% a 24 mesi (IC 95% da 28% a -52%) (Health Evidence Bulletins, 1998). La prevenzione farmacologica delle ricadute Non certo se sia necessario un trattamento farmacologico di mantenimento per tutte le persone affette da schizofrenia. Circa il 20% dei soggetti andr incontro soltanto ad un singolo episodio (M ller e van Zerssen, 1995) ed una percentuale simile incorrer in una ricaduta nonostante abbia proseguito il trattamento farmacologico antipsicotico. Non chiaro se i soggetti in quest ultimo gruppo traggano beneficio da un aumento del dosaggio antipsicotico durante gli episodi di esacerbazione psicotica (Steingard et al, 1994).

8 Studi controllati con placebo hanno per dimostrato che sino al 60% dei soggetti che non ricevono una profilassi con antipsicotici ricade entro un anno a partire dal primo episodio di psicosi. Non esistendo, tuttavia, predittori attendibili riguardo alla prognosi o alla risposta farmacologica, la prevenzione farmacologica delle ricadute deve essere presa in considerazione per ogni paziente che abbia ricevuto una diagnosi di schizofrenia. Possibili eccezioni sono rappresentate da quelle persone con episodi psicotici molto brevi senza conseguenze psicosociali negative e per quei rari pazienti per i quali tutti gli antipsicotici disponibili determinano un significativo rischio per la salute (Fleischhacker e Hummer, 1997). Le linee guida realizzate da consensus di esperti (Kissling, 1991) hanno raccomandato 1-2 anni di profilassi per tutti i soggetti cui stata posta diagnosi di schizofrenia.

9 (vedi Flow-chart ). Effetti collaterali DEGLI antipsicotici Tutti i farmaci antipsicotici sono associati ad effetti collaterali, ma il profilo ed il significato clinico di questi variano a seconda DEGLI individui e dei farmaci. Tali effetti collaterali possono includere: EPS (quali parkinsonismo, reazioni diatoniche acute, acatisia e discinesia tardiva), effetti sul sistema nervoso autonomo (quali visione sfocata, aumento della pressione intraoculare, secchezza delle fauci e della congiuntiva, costipazione e ritenzione urinaria), aumento dei livelli di prolattina, convulsioni, sedazione ed aumento ponderale. Anche la sicurezza cardiologica rappresenta un tema d interesse poich diversi antipsicotici hanno mostrato di prolungare i tempi di ripolarizzazione ventricolare, il che associato ad un aumentato rischio d aritmie ventricolari.

10 Le persone affette da schizofrenia ritengono che gli effetti collaterali pi problematici siano gli EPS, l aumento ponderale, le disfunzioni sessuali e la sedazione ed verosimile che siano effetti collaterali sottostimati del trattamento antipsicotico. (NICE 2002). Gli EPS sono facilmente riconoscibili , la loro comparsa, tuttavia, non prevedibile in maniera accurata. L acatisia inoltre spesso non rilevata o erroneamente diagnosticata quale agitazione. La discinesia tardiva (movimenti oro-faciali e del tronco), che pu non essere immediatamente evidente, risulta resistente al trattamento , pu essere irreversibile e pu peggiorare con la sospensione del trattamento . Le disfunzioni sessuali possono derivare dall iperprolattinemia indotta dai farmaci. Le prove d efficacia, comunque prese in considerazione, suggeriscono che gli antipsicotici atipici siano efficaci almeno quanto i farmaci convenzionali in termini di tassi di risposta complessiva.