PETUNJUK OPERASIONAL PENERAPAN PEDOMAN CARA …

1 PETUNJUKOPERASIONAL PENERAPANPEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIKANEKS 1 PEMBUATAN PRODUK STERILEDISI2013 Badan Pengawas Obat dan MakananRepublik Indonesia2013 POPP-Aneks1-Ped-04/CPOB/2013 PENGANTARD alam rangka pemutakhiran persyaratan sesuai standar internasional telahditerbitkan PEDOMAN CPOB 2012 yang merupakanrevisidari PEDOMAN denganpenerbitan PEDOMAN CPOB 2012,maka dipandang perlumelakukan pengkajian kembaliPetunjuk OPERASIONAL PENERAPAN PedomanCPOB memudahkan interpretasi baik oleh industri farmasi maupun kalangan lainyang berkepentingan dalam rangka PENERAPAN persyaratan CPOB yang dicakupdalam Aneks 1 Pembuatan Produk Steril dalamPedoman Cara Pembuatan Obatyang Baik Edisi 2012,maka disusunlah PETUNJUK OPERASIONAL PenerapanPedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk SterilEdisi Operasionaliniakanmenjadibagian dari PetunjukOperasional PENERAPAN PEDOMAN CPOBE disi terbaru namundipublikasilebihdahulu mengingat urgensi PENERAPAN perubahan yang terjadi pada Aneks1 Pembuatan Produk OPERASIONAL iniselainmengacu pada standar internasional yang samadengan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril yang dicakup dalam PEDOMAN CaraPembuatan Obat yang Baik Edisi 2012 antara lainWHO Technical Report Series(TRS)

2 961/2011 Annex 6 WHO Good Manufacturing Practices forSterilePharmaceutical ProductsdanPIC/S PE 009-10 Annex 1 Manufacture of SterileMedicinal Products, juga telah disesuaikan denganPIC/S PI 032-2 GMP Annex 1 Revision 2008 Interpretation of Most Important Changes for Manufacture ofSterile Medicinal OPERASIONAL ini memberi penjelasan yang lebih rinci tentang butir-butirpersyaratan yang ditetapkan dalamPedoman Cara Pembuatan Obat yang BaikEdisi 2012 Aneks 1 Pembuatan Produk Steril berupa penjabaran lebih lanjut dan/atau disertai contoh PENERAPAN dalam itu buku ini harusdigunakan bersama dengan Pedomaan Cara Pembuatan Obat yang Baik yang disertakan dalam PETUNJUK OPERASIONAL ini bukanlahhal yang mutlak dalam bentuk rancang bangun atau isi melainkan dapatdikembangkandan dimodifikasi sepanjang masih mengikuti persyaratan dalamAneks 1.

3 Butir-butir dan hal-hal lain yang dianggap telah jelas dalam Pedomanakan dituliskan Cukup jelas .Pada PETUNJUK OPERASIONAL ini, seperti juga pada PEDOMAN CPOB, istilah hendaklah menyatakan rekomendasi yang diharapkan untuk dilaksanakankecuali jika tidak dapat diterapkan, dimodifikasi menurutpedomanlain yangrelevan dengan PEDOMAN Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) ataudigantikan dengan PETUNJUK alternatif untuk memperoleh tingkat pemastian mutuminimal yang kami ucapkan terima kasih dan penghargaan kepada semua pihak,khususnya Tim Revisi PEDOMAN dan PETUNJUK OPERASIONAL CPOB yang telahmemberikan bantuan, dukungan dan partisipasi aktif baik secara langsungmaupun tidak langsung dalam penyusunan Buku PETUNJUK OPERASIONAL Bidang PengawasanProduk Terapetik dan NAPZADra.

4 A. Retno Tyas Utami, 1 PRINSIPC ukup udaralaminarhendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merataantara0,36 0,54 m/detik (nilai acuan)padaposisi uji15 30 cmdi bawahfilter aliran udaradi daerahkerjaminimal0,36 udarasearah(unidirectionalairflow/UDAF)d engankecepatan yang lebih rendah dapat digunakanpada isolator yang tertutupdan kotak bersarung tangan (Glove boxes).Untuk mencapaikebersihanudaraKelas B, C dan D,perhitunganfrekuensipertukaranudara hendaklahdisesuaikandengan ukuran ruangan,mesinyang digunakan danjumlahpersonil yangbekerjadi dilakukan tesintegritas/kebocoran pada filter HEPA terpasangsesuaidenganISO 14644-3dengan interval waktutiap 6 bulan, atau tidak lebih dari 12 ini adalah untuk memastikan bahwa mediafilter,bingkaidansemuasegel(seal)pa dafilteryang terpasangbebasdarikebocoran. Bahan aerosolyang dipilih untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukungpertumbuhanmikroba, misalpolyalphaolefine(PAO),dan terdiri daripartikelaerosoldalam jumlahyang cukup diuraikan diPedomanCPOBA neks 1 Butir 4hendaklahditetapkan oleh industri berdasarkan sifat kegiatan proses yang dilakukandi dalamruangandan validasi yangdilakukan(misalmedia fillaseptis atau jenis simulasi proseslain)untuk penentuan waktu tunggudan waktu pengisian maksimum.

5 Penentuanlingkungan area proses yang sesuai dan batas waktu hendaklah berdasarkantingkatkontaminasi mikroba (bioburden) yang RUANG BERSIH DAN SARANAUDARA BERSIHP edomanCPOB2012 Aneks 1 secara jelas membedakan klasifikasi ruang bersihdansarana udara bersih yang dijabarkan pada Butir-butir 5 sampai dengan 8 danpemantauanruang bersih dan sarana udara bersih yang dijabarkan pada Butir-butir 9 sampai dengan 4 menjelaskan kondisi nonoperasional dan OPERASIONAL ,industri perlumenyediakanProtap yang mendefinisikan kondisi nonoperasional dan OPERASIONAL yang mungkin berbedauntuk tiap ruangan produksi. Protap ini hendaklah mencantumkan peralatan yang dipasangdan beroperasi serta jumlah karyawan yangbekerja didalamtiap PRODUK STERILA neks 1 PembuatanProdukSteril2 Hendaklah dilakukanklasifikasi ruang bersihdansarana udara bersih sesuaiEN/ISO 14644dengan batas jumlahpartikelyang dipersyaratkan pada tabel dalam Butir 5 Aneks dipilih lokasiprobeuntuk dapat menunjukkan homogenitas pada seluruh ruangandandibuat laporan klasifikasi sesuai dengan ISO 14644-1 Butir ISO 14644-3 sisi lain, pelaksanaan pemantauan tidak perlu dilakukan sesuai ISO 14644-1.

6 Pemantauandapat dilaksanakan dengan titik pengambilan sampel dan volume sampel yang lebih analisis risiko formal berdasar percobaan dan analisis dari data pemantauan (denganintervalminimal 6 bulan OPERASIONAL ) hendaklah memberikan dasar untuk menetapkanfrekuensidan batas pemantauan. Frekuensi dan batas hendaklah berdasarkan proses yangberlangsung dan hasil dari kualifikasi awal serta pemantauan dan menjadi bahanpertimbangan saat menetapkan batas waspada dan batas bertindak. Batas dan lokasipengambilan sampel tersebut perlu dikaji secara berkala demi keabsahan semua risiko yangdipertimbangkan sejak ruanganadalah bagian dari kualifikasi awal fasilitas dan biasanya juga dilakukanpadasaat rekualifikasi rutin; artinyabaik aktivitas klasifikasimaupun status klasifikasi akhiryang harus dicapai untuk ruangbersih dansarana udara 1 ini berkaitanlangsung dengan klasifikasi ruang bersihdansarana udara bersihsesuaiISO 14644.

7 Untukkualifikasi dan validasi serta rekualifikasi,lihat juga PEDOMAN CPOB Bab yang tercantum dalam kolom >0,5 m adalah jumlah total semua partikelberukuran sama dengan dan lebih besardari 0,5 m. Angka yang tercantum dalamkolom >5 m adalah jumlah total semua partikelyang berukuransama dengan danlebih besar dari5 ruang bersihdansarana udara bersih hendaklah sesuai tujuan kualifikasitidak ada angka permanen menentukan volume sampeldantitik pengambilan sampel, semua tergantung dari luas lokasipengambilan sampel dan volume sampelminimumserta interpretasi hasil pengukuranditetapkansesuaiEN/ISO 14644-1 (confidence interval). Lihat juga ketentuan EN/ISO TRS957-2010 dinyatakan bahwauntuk Kelas C OPERASIONAL dan Kelas Dnonoperasional volume sampel hendaklah minimal 2 liter dan waktu pengambilansampel per lokasi pengambilan sampel hendaklah tidak kurang dari 1 Kelas D tidak ditentukan batas kondisi OPERASIONAL ; industri hendaklahmenentukan batas OPERASIONAL berdasarkan analisis risiko dan data historis bersih dan sarana udara bersih dinyatakan terkualifikasi setelahdiperolehhasilyang stabil dan memenuhi persyaratan selama 5 hari berturut-turut pada 14644-1 Annex f mempunyai bagian informatif mengenai penggunaan tekniksamplingsekuensialuntuk pemantauan partikel nonviabel.

8 Teknik ini mungkinAneks 1 PembuatanProdukSteril3bermanfaat untuk mengurangi waktu pengambilan sampel pada area ruangbersihyang sangat besar pada kondisi nonoperasional. Metode ini tidak cocok untuk dipakaisaat melakukan klasifikasi penghitung sentraldenganprobeyang disambungkan denganselang panjangtidakdapat lagidigunakan untuk klasifikasi ruangbersih, karena risiko terlalu banyakpartikel (terutama partikel 5 m) melekat pada dinding selang. Oleh sebab itu alatpenghitung partikel portabel dengan selang pendek atau-lebih diutamakan,bilamemungkinkan tanpaselang-hendaklah digunakan untuk tujuan klasifikasi. Sertifikatkalibrasi dari alat penghitung partikel hendaklah menyebutkan panjang selang danjenisbahan (inox/stainless steelatau polimer). dapat melakukan rekualifikasi ruang bersihsesuai denganEN/ISO 14644-2(termasuk frekuensi yang dianjurkan).

9 Untuk rekualifikasiareaKelas A, kegiatan berikut dianjurkan pada saat melakukanrekualifikasi tiap 6 bulan: kecepatan aliran udara, integritas filter,dan perbedaan tekanan(tidak berlaku untuk area ruang bersih yang tidak dapattertutup rapat).FrekuensirekualifikasiuntukruangK elas B: kondisinonoperasional tiap 6 bulan,dan kondisi OPERASIONAL tiap12 lain: tiap tahun,dengantoleransiyang laindapat diterapkan denganjustifikasi misal berdasarkan RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA ,lokasi dan jumlah lokasi pengambilan sampel hendaklah berdasarkananalisisrisiko dantidakterpakupada ISO 14644-1. Data yang diperoleh selamaklasifikasi dan pemantauan terdahulu hendaklah dipertimbangkan. Lokasi kritishendaklah area kritis di manabahan atauproduk terpaparke lingkungan, hendaklahdilakukan pemantauan kontinu selama proses mendeteksi potensi terjadi penyimpangan jumlah partikel di luaryang biasa terjadi, termasuk kejadian yang hanya berjalansesaat.

10 Sistemmanifoldmungkin tidak cocok untuk pemantauan zona Kelas A karena saat melakukan pemantauan Kelas A, pentinguntukjugamencakup perakitanalat, karena dampak operatorperakit terhadap jumlah partikelbesar. Hendaklah dibuatProtap yangmenentukan batas waspadadan mendefinisikan tindakan perbaikan danintervensi yang diperlukan pada kasus 1 berkesinambungan hendaklah dilakukan di zona Kelas B di manapenanganan wadah belumtertutuputuh/ belum tertutup sempurna, misal vial setengah-tertutup denganstopperdi bawah unit aliran udara laminar bergerak (mobile laminar airflow) sebelum diliofilisasi. Sistemmanifoldkemungkinan tidak cocok untuk pemantauanzona Kelas B karena kurang partikel ukuran5 m dalam sistem pemantauan partikel jarak jauhdapatterjadi(sebagai contoh, selang melengkung berbentuk S dengan panjang 1,5 m dapatmenyerap lebih kurang 30% partikel ukuran 5 m).