Studio di stabilità chimico-fisica di una formulazione …

1 IntroduzioneLa bupivacaina stata per decine di anni l anestetico lo-cale a lunga durata d azione pi ampiamente usato in anal-gesia. Tuttavia, la sua riconosciuta tossicit nei confrontidel sistema nervoso centrale e, soprattutto, del sistema car-diocircolatorio, ha indotto alla ricerca di nuovi agenti ane-stetici con un migliore profilo di sicurezza. Dopo l eviden-za di una severa tossicit bupivacaina-correlata (sei casi diarresto cardiaco in seguito ad anestesia regionale1e un cer-to numero di morti durante il parto cesareo in seguito asomministrazione endovenosa di bupivacaina allo 0,75%2),sono stati recentemente introdotti nella pratica clinica duenuovi anestetici locali a lunga durata d azione: la ropivacai-na e la levobupivacaina.

2 Entrambi questi composti sonoisomeri puri S(-) otticamente attivi, al contrario della bupi-vacaina, che una miscela racemica. Gli isomeri ottica-mente attivi condividono le stesse propriet chimico-fisichedella miscela racemica, ma sono dotati di un carbonio asim-metrico, cosa che conferisce loro la capacit di ruotare ilStudio di stabilit chimico-fisica di una formulazioneper la terapia antalgica a base di levobupivacaina e fentanylCinzia Boselli1, Mirella Francalanci1, Giovanna Sacchetto2, Roberto Sacco11 Servizio di Farmacia, Azienda Sanitaria Ospedaliera San Luigi, Orbassano (Torino)2 UOA Laboratorio Analisi, Azienda Sanitaria Ospedaliera San Luigi, Orbassano (Torino)

3 Contributi professionaliRiassunto: Il trattamento del dolore acuto post-chirurgico ancoraun problema importante in analgesia. Presso la farmacia dell ospe-dale San Luigi nel laboratorio centralizzato di terapia antalgica si al-lestiscono da diversi anni formulazioni standard a base di ropivacai-na e fentanyl per il trattamento del dolore post-operatorio. Dopo larecente immissione in commercio della levobupivacaina, nuovoanestetico locale a lunga durata d azione, stato programmato l al-lestimento di una nuova formulazione a base di levobupivacaina efentanyl. La levobupivacaina l enantiomero levogiro purificatodella bupivacaina, l anestetico locale a lunga durata d azione mag-giormente usato per decenni, fino all evidenza di severa tossicit cardiaca che si manifestata con sei casi di arresto cardiaco in se-guito a iniezione di bupivacaina.

4 La levobupivacaina ha dimostratoevidenze cliniche di minor tossicit cardiaca e neurologica a parit dipotenza analgesica rispetto alla bupivacaina racemica e maggiore ef-ficacia rispetto alla ropivacaina, attualmente usata. Poich la dittaproduttrice garantisce la stabilit chimico-fisica della levobupivacai-na in miscela con il fentanyl per non pi di 40 ore a 20-22 C e il no-stro laboratorio richiede una stabilit minima di 14 giorni per tutte leformulazioni allestite, si reso necessario effettuare uno Studio distabilit della nuova miscela. Lo Studio stato condotto in due fasisuccessive analizzando, mediante sistema HPLC, le concentrazionidei farmaci nel tempo e a due diverse condizioni di conservazione:temperatura controllata (2-8 C) e temperatura ambiente (25-30 C).

5 Irisultati ottenuti hanno dimostrato una chiara stabilit di entrambi ifarmaci per tutta la durata dei monitoraggi. Essendo la preparazionestabile per un periodo di tempo decisamente superiore ai 14 giorni ri-chiesti, si potr procedere all inserimento nei protocolli di terapiaantalgica, come formulazione standard per il trattamento del doloreacuto chiave: stabilit , levobupivacaina, fentanyl, dolore acuto, terapia : Physicochemical stability of a levobupivacaine andfentanyl mixture for antalgic pain is still a common occurrence after surgery. In ourhospital pharmacy (ASO San Luigi), a centralized service for an-thalgic therapy is active since 2003.

6 In our laboratory we prepareseveral ropivacaine and fentanyl preparations for acute postopera-tive pain management. Recently, a new long-acting local anaes-thetic has been commercialized: levobupivacaine. This agent is apure left isomer of bupivacaine and it was the most widely used lo-cal anaesthetic up to the report of six cases of cardiac arrest afterbupivacaine injection. Levobupivacaine has identical efficacy tobupivacaine, but it shows less toxicity both on the heart and on theSNC; moreover, it is more potent than ropivacaine. On these per-spectives, according to our anaesthetists, we set up a levobupiva-caine and fentanyl mixture.

7 Unfortunately, the stability of lev-obupivacaine in association with fentanyl is guaranteed only for 40hours at 20-22 C and our centralized service requires at least a sta-bility of 14 days for every preparation. Before starting the sistem-atic preparation, we performed physicochemical studies. The pur-pose of this study was to evaluate the stability of solutions contain-ing either levobupivacaine alone or levobupivacaine and fentanylin combination. The solutions were stored both at refrigerated tem-perature (2-8 C) and at room temperature (25-30 C). To assesschemical stability, levobupivacaine and fentanyl concentrationswere determined by high performance liquid of this study suggested that preparations were stable at bothstorage conditions for much more than 14 days.

8 The clinical impli-cations of these results are that, on the basis of physicochemicalstability, levobupivacaine and fentanyl mixture may be prepared asa standard preparation for postoperative words: stability, levobupivacaine, fentanyl, acute pain, an-talgic SIFO 52, 2, 2006comparato l azione della levobupivacaina rispetto allabupivacaina racemica, ne hanno dimostrato una potenzaidentica, ma una durata d azione pi lunga e una tossi-cit inferiore del 30%5. Queste caratteristiche la rendonopreferibile non solo alla bupivacaina, rispetto a cui si haun vantaggio in termini di sicurezza farmacologica, maanche alla ropivacaina, rispetto alla quale si ha una mag-giore potenza indicazioni terapeutiche della levobupivacaina sono7: anestesia chirurgica maggiore (per es.)

9 , anestesia epi-durale spinale), blocco della conduzione nervosa peri-ferica minore (per es., per infiltrazione locale), bloccoperibulbare nella chirurgia oftalmica; trattamento del dolore, infusione epidurale continua,somministrazione epidurale in bolo singolo o multiploper il trattamento del dolore, dolore posto-operatorioo analgesia da laboratorio centralizzato di terapia antalgica dellafarmacia dell ASO San Luigi, sono attualmente allestiteper il trattamento del dolore acuto post-operatorio diver-se formulazioni standard, tutte a base di ropivacaina, dasola o in associazione con il fentanyl (Tabella 1).

10 In seguito alle evidenze cliniche, che dimostrano unsignificativo vantaggio clinico nell uso della levobupi-vacaina, in accordo con i medici anestesisti, abbiamoprogrammato l allestimento di una nuova formulazionestandard a base di levobupivacaina (Chirocaina ) e fen-tanyl (Fentanest ) per il trattamento del dolore acuto po-st-operatorio (Tabella 2).L organizzazione interna del servizio di allestimentorichiede che tutte le formulazioni standard allestite ab-biano una stabilit di almeno 14 giorni. La scheda tecni-ca della Chirocaina e la ditta produttrice da noi inter-piano della luce polarizzata.