TERAPIA DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

1 TERAPIA DELL'ANEMIA. NELL' insufficienza RENALE . CRONICA . Francesca Cardarelli Arcispedale Nuova Reggio Emilia Reggio Emilia, 25/1/2006. complicanza molto frequente nell'IRC. I pazienti in TERAPIA sostitutiva RENALE sono circa 1/8 dei pazienti con IRC SONO 8 VOLTE i dializzati quasi totalita'dei pazienti prevalenza dei pazienti con IRC . dializzati di circa 4000 pazienti/milione di prevalenza di 520 abitanti a RE. pazienti/milione di abitanti a RE. Quando iniziare la valutazione dell'anemia nell'IRC? Si osserva anemia frequentemente per valori di filtrato glomerulare <30-40 mL/min Nei diabetici si osserva anemia piu' precocemente (valori superiori di filtrato glomerulare). Decorso della nefropatia diabetica ed opzioni di intervento Clinicamente Clinicamente silente conclamata Clearance della creatinina (ml/min). Proteinuria (g\24 h). Prevenzione primaria: Correzione dell'anemia - Controllo metabolico - Controllo dei fattori di rischio cardiovascolari Protezione RENALE : - Controllo pressorio - ACE inibitori - Dieta ipoproteica Durata del diabete (anni).

2 Come valutare il filtrato glomerulare ? Il filrato glomerulare viene misurato con clearance della creatinina calcolato con la formula di Cockcroft-Gault FG = [140 eta'] x peso , se donna: x creatininemia x 72. Patogenesi dell'anemia uremica (normocromica normocitica ipoproliferativa). Fattori principali Fattori aggiuntivi Inadeguata produzione di Deficit di ferro Eritropoietina - assoluto Inibizione dell'eritropoiesi: - funzionale - tossine uremiche Malnutrizione proteico- - PTH calorica Ridotta sopravvivenza Stato infiammatorio eritrocitaria: Deficit di folati e/o vitamina - cause extracorpuscolari B12. - alterazioni metabolico- Accumulo di alluminio enzimatiche intrinseche ACE-inibitori o sartani Patogenesi dell'anemia uremica (normocromica normocitica ipoproliferativa). In assenza di altre Fattori principali cause di anemia Inadeguata produzione di il deficit relativo di Eritropoietina eritropoietina e' il fattore eziologico pi.

3 I livelli serici di verosimile eritropoietina sono inappropriati al grado di anemia, per cui la determinazione dell'eritropoietina non . utile OBIETTIVO della TERAPIA . Dopo aver escluso altre cause di anemia, iniziare la TERAPIA appena Hb <11 g/dL. per prevenire la patologia da anemia e per ridurre il costo della TERAPIA la correzione dell'anemia richiede un incremento di posologia del 20-30% rispetto al mantenimento di Hb 11-12 g/dL. Agenti stimolanti eritropoiesi raccomandata la somministrazione di agenti stimolanti l'eritropoiesi epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina a tutti i pazienti con anemia secondaria ad IRC. per mantenere Hb tra 11- 12 g/dl. Agenti stimolanti eritropoiesi OBIETTIVO: limite inferiore di Hb Raggiungere e mantenere Hb 11 g/dl indipendentemente da eta' o sesso. Agenti stimolanti eritropoiesi OBIETTIVO: limite superiore di Hb Variabile Non superare 12 g/dl di Hb, in particolare in: - patologia cardio-vascolare severa sintomatica (classe NYHA > III).

4 - diabete mellito, specialmente se malattia vascolare periferica - anemia falciforme - non vi sono evidenze nei pazienti affetti da patologia polmonare condizionante ipossiemia n talassemia. Agenti stimolanti eritropoiesi POSOLOGIA. individuale, dipende da grado di anemia, presenza di copatologie. variabilit di risposta interindividuale di oltre 10 volte . Agenti stimolanti eritropoiesi POSOLOGIA. L'obiettivo Hb 11-12 g/dL viene raggiunto max pz con U di epoetina per settimana. viene mantenuto nel 90-95% dei pazienti con U di epoetina per settimana. Corrispondenza di attivit nominale 1 mcg di darbepoetina = 200 U epoetina, almeno fino a 10000 U. Agenti stimolanti eritropoiesi EVENTI ACUTI ANEMIZZANTI. Aumentare la posologia del 30%. Agenti stimolanti eritropoiesi Frequenza di somministrazione Epoetina beta : tre volte alla settimana nella fase di correzione una volta nella fase di mantenimento Darbepoetina : una volta alla settimana nella fase di correzione anche meno frequentemente (ogni 2-4 settimane) nella fase di mantenimento Equivalenza terapeutica dell'epoetina beta SC.

5 Monosettimanale o trisettimanale Periodo di analisi %Variazione 5. media rispetto al basale: ematocrito 3. 1 3 / sett -1 1 / sett -3. -5. Basale 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24. Settimane Agenti stimolanti eritropoiesi Via di somministrazione via ev per epoetina alfa (non deve essere somministrata per rischio di PRCA). vie ev e sc per epoetina beta e darbepoetina consente un risparmio della dose del 15-30% della epoetina beta; darbopoetina per via endovenosa = a Nei pazienti con IRC epoetina beta dovrebbe essere somministrata per ragioni economiche e pratiche;. anche darbepoetina preferibile Agenti stimolanti eritropoiesi MONITORAGGIO: FASE di correzione Monitorare Hb ogni 2-4 settimane Hb deve aumentare di 1-2 g/dl al mese Se Hb aumenta < 1 g/dl al mese aumentare la dose del 25%-50%. > 2 g/dl al mese diminuire la dose del 25%-50%. > 2,5 g/dl dopo 2 settimane diminuire del 75%.

6 Agenti stimolanti eritropoiesi MONITORAGGIO: FASE di mantenimento Monitorare Hb ogni 1-2 mesi Nei pazienti con dose-risposta stabile verifiche anche meno frequenti (es. ogni 2-3. mesi). Agenti stimolanti eritropoiesi EFFETTI COLLATERALI. Ipertensione arteriosa Trombosi accesso vascolare Minore accuratezza markers neoplastici PRCA (Pure red cell aplasia). Non causano progressione IRC o convulsioni Effetti collaterali dell'Eritropoietina Ipertensione arteriosa Eritropoietina Effetti vascolari diretti uptake cell. di Ca endotelina effetto mitogeno attivazione piastrinica . stimolo alla proliferazione endoteliale Resistenze Attivazione neuro-ormonale periferiche prostaglandine vasocostrittrici prostaglandine vasodilatatrici resistenza al NO IPERTENSIONE. Ematocrito Viscosit ematica (Maschio G. Nephrol Dial Transpl 1995; Vaziri ND. Am J Kidney Dis 1999).

7 Agenti stimolanti eritropoiesi RESISTENZA. Necessita' di dosaggi superiori a 300 U/Kg/settimana (circa 20000 U/settimana) di epoetina Cause pi comuni: 1. carenza marziale, assoluta o funzionale 2. malattie infiammatorie (LES, artrite reumatoide, sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn, vasculiti) od infettive. Agenti stimolanti eritropoiesi Successivamente vanno ricercate altre possibili cause: Mieloma multiplo, mielofibrosi o altre neoplasie Malnutrizione, carenze vitaminiche (vit. B12, ac. folico). Dialisi inadeguata Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio Perdite croniche di sangue Emolisi, emoglobinopatie (talassemia, anemia falcif.). Utilizzo di ACE- o sartani, farmaci citotossici, IS. UTILIZZO DEL FERRO. Somministrare supplementi di ferro necessari per raggiungere e/o mantenere una Hb > 11 g/dl. Nella fase di induzione con epo, per ogni aumento atteso di 1 g/dL di Hb sono necessari 150 mg di ferro.

8 Nella fase di mantenimento possono essere sufficienti 30 mg/settimana UTILIZZO DEL FERRO. OBIETTIVO. raggiungere e mantenere livelli di ferritina >100 mcg/L. e saturazione della transferrina (TSAT) >20%. o una % di eritrociti ipocromici < 6%. o contenuto di emoglobina nei reticolociti > 29 pg/cell UTILIZZO DEL FERRO. OBIETTIVO. Prima di considerare un paziente resistente agli agenti stimolanti l'eritropoiesi raggiungere livelli di: ferritinemia = 300-400 mcg/L. TSAT = 30-40%. o eritrociti ipocromici < %. o contenuto di Hb nei reticolociti di circa 35 pg/cellula Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT >50%. e ferritina >500 mcg/L. UTILIZZO DEL FERRO. VIA DI SOMMINISTRAZIONE. La via di somministrazione ottimale nei pazienti con insufficienza RENALE CRONICA quella , poich il ferro per via orale poco assorbito nei pazienti uremici. La dose ottimale 25-150 mg/settimana nei primi 6 mesi di TERAPIA con agenti stimolanti l'eritropoiesi UTILIZZO DEL FERRO.

9 POSOLOGIA. Non superare 30-60 mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare (ferro gluconato) riservando le dosi maggiori ai pazienti con transferrina >170 mg/dL. diluire in soluzione fisiologica ottenendo una concentrazione finale <1 mg/ml infondere lentamente la preparazione diluita, a velocit <2 mg/minuto. UTILIZZO DEL FERRO. MONITORAGGIO. FASE DI INDUZIONE CON EPO. TSAT, ferritina e % degli eritrociti ipocromici 1 volta al mese FASE DI MANTENIMENTO CON EPO. ogni 2-3 mesi se ferro ev < 125 mg/settimana non necessario sospendere ferro prima dei controlli ematici se ferro ev di 200-500 (o >1000 mg)/settimana sospendere ferro per 1 (o 2 settimane), prima dei controlli ematici TRASFUSIONI. La trasfusione di emazie giustificata solo in caso di acuta perdita ematica (emorragia, chirurgia), emolisi, resistenza agli agenti stimolanti l'eritropoiesi, anemia sintomatica e/o associata a fattori di rischio (angina, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, arteriopatia, et avanzata, diabete).

10 TRASFUSIONI. EVITARE TRASFUSIONI , soprattutto SE C'E'. PREVISIONE DI TRAPIANTO o gia' in lista SE E' PROPRIO NECESSARIO TRASFONDERE IL PZ. UTILIZZARE EMAZIE DELEUCOCITATE E FILTRATE. Caso clinico 1. LG. Maschio, 37 anni 1998 Beta-talassemia minor Hb g/dl, MCV 57 fl, PLT 270 000, GB 9900. 2004 Hb , MCV 56, PLT e GB invariati 24/3/2005 creatininemia mg/dl, Hb g/dl, esami immunologici -- 19/4/2005 proteinuria nefrosica Ecografia RENALE : rene sinistro 13 cm, rene destro 10 cm, splenomegalia Caso clinico 1. 1/5/2005 cefalea, ipertensione 12,0. arteriosa 11,0. 21/5 ricovero in Nefro 10,0. Creatininemia mg/dl, BUN 9,0. 87 mg/dl, K 6, P 6 Hb (g/dl). 8,0. Hb g/dl ( g/dl) 7,0. 6,0. Ferritina 249 ng/ml, IS 35%. 5,0. Aptoglob 52 (16<<200), LDH. 484 (230<<460), PTH 220. 5. 98. 04. 5. -0. -0. 19. 20. ar ag m m Avreste trasfuso il paziente? Non lo abbiamo trasfuso Epo 4000 U 3 v alla settimana 23/5/2005 biopsia RENALE Caso clinico 1.