Universidades de Alcalá, Complutense y San Pablo …

1 Universidades de Alcal , Complutense y San Pablo CEU. Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA. ESTRATEGIAS EN. SINTESIS DE FARMACOS. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL (Junio 2011). 1. M LUISA IZQUIERDO CEINOS. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. El cido g strico, HCl, se produce en las c lulas parietales de la mucosa g strica. El medio cido del est mago es esencial en la digesti n de los alimentos para: desnaturalizar las prote nas activar el pepsin geno a pepsina para que se produzca la proteolisis (rotura enlaces pept dicos en las proteinas). y previene de infecciones puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentaci n no sobreviven a pH cido chapter22/ 2. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. La secreci n de cido g strico tiene lugar en varios pasos. H+ y Cl se segregan por separado en las C LULAS PARIETALES, se combinan para formar HCl en los CANAL CULOS y a trav s de ellos se segrega al lumen del est mago Indice de la Secci n de Fisiolog a chapter22/ 3.

2 Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. La producci n de cido g strico se regula por el sistema nervioso aut nomo y varias hormonas: El sistema nervioso parasimp tico, v a el nervio vago, y la GASTRINA estimulan la producci n de HCl actuando directamente sobre las c lulas parietales y estimulando la secreci n de HISTAMINA por las c lulas ECL. En la producci n de cido gastrico est n implicados cuatro tipos de c lulas: C lulas parietales C lulas G. C lulas D. EnteroChoromaffine-Like cells (ECL). 4. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. Una secreci n excesiva de cido g strico da a la mucosa del tracto gastrointestinal produciendo lceras de est mago y duodeno principalmente. La secreci n de cido g strico se estimula al menos por tres mecanismos: Histamina Acetilcolina y Gastrina Para evitar el exceso de HCl se utilizan dos tipos de f . f rmacos: Inhibidores de la Producci.

3 Producci n de cido (Histamina, Acetilcolina y Gastrina). Sales Anti . Anti cido tales como: CaCO3, NaHCO3 y AlPO4. que act . act an por neutralizaci . neutralizaci n cido- cido-base 5. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. La inhibici n de los receptores H2 de histamina ha sido durante muchos a os (hasta 1977) el rea de mayor aceptaci n terap utica y la industria farmac utica ha desarrollado numerosos f rmacos como antagonistas H2; los cuatro de mayor presencia en el mercado son: CIMETIDINA. RANITIDINA. FAMOTIDINA. NIZATIDINA. CH3 N. C. N. S CH3. N N N CIMETIDINA. H H (Tagamet ). H. SK&F (GSK). 6. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. NO2. CH3. N S CH3 RANITIDINA. H3C O N N. (Zantac ). H H. NO2. CH3 S. S CH3 FAMOTIDINA. H3C N N N N. (Pepcid ). H H. NO2. CH3 S. NIZATIDINA. N S CH3. H3C N N N. H H. 7. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL.

4 En 1977 se descubrieron unos agentes que eliminaban la secreci n de cido gastrico por inhibici n espec fica de la enzima Adenos ntrifosfatasa H+/K+. La ATPasa H+/K+ es la BOMBA DE PROTONES del est mago y por tanto juega un papel fundamental en el contenido de cido g strico en el est mago La ATPasa H+/K+ transporta iones H+ desde el citoplasma de las c lulas parietales al lumen del est mago intercambi ndolos por iones K+ y lo hace en contra de gradiente utilizando energ a de la hidr lisis del ATP. 150/ 8. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. Los INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs) y ct an en el paso final de la producci n de cido uni ndose irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ y son m s efectivos que los ANTAGONISTAS H2. en la reducci n de la secreci n g strica beweb/ Los PPIs se administran en una forma inactiva neutra. Esta forma lipof lica les permite atravesar la membrana celular y llegar a los compartimentos intracelulares: Canal culos de las c lulas parietales donde se encuentran con un pH cido que les transforma en una forma protonada activa que se une irreversiblemente a la ATPasa H+/K+ inhibiendo su acci n 9.

5 Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. Los PPIs son los f rmacos de mayores ventas a escala mundial. Existen 5 PPIs en uso cl nico: OMEPRAZOL. LANSOPRAZOL. ESOMEPRAZOL. PANTOPRAZOL H. RABEPRAZOL O N. N S. Todos poseen un esqueleto de piridilmetilsulfinilimidazol N. Los PPIs est n indicados fundamentalmente en: El tratamiento profil ctico de ulceras gastrointestinales benignas y duodenales La prevenci n de las lceras gastrointestinales y duodenales en pacientes de riesgo tratados por AINEs El s ndrome de Zollinger Ellison La enfermedad por reflujo gastreesof gico (ERGE). El tratamiento de la ulcera gastrointestinal y duodenal asociada a Helicobacter Pylori 10. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005. "for their discovery of the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease". Barry J.

6 Marshall J. Robin Warren 1/2 of the prize 1/2 of the prize Australia Australia NHMRC Helicobacter pylori Research Laboratory, QEII Medical Centre; Perth, Australia University of Western Australia Nedlands, Australia b. 1951 b. 1937. 11. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 12. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 13. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 14. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 15. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 16. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. 17. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. PPIs ANTIBI TICOS. 18. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. OMEPRAZOL: Losec , Prilosec . H. O N. N S. Me N OMe El OMEPRAZOL se introdujo en el mercado en 1988 (AstraZeneca) y ha sido durante varios MeO Me a os, hasta la expiraci n de la patente en 2001, el f rmaco n mero uno en ventas 5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metilsulfinil].

7 -1H-benzimidazol 19. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. MECANISMO. MECANISMO DE. DE ACCI N. ACCI N DEL. DEL OMEPRAZOL. OMEPRAZOL +. H. O. H H H. N O N O N S. S H+ (lento) S .. H3C H3C H3C. N. +. O N O +N O N. CH3. H H. CH3 .. CH3. N N. OMEPRAZOL CH3 CH3 O CH3. H3C. O O. (Prof . Prof rmaco). rmaco). CH3 CH3. Base libre a pH. sangu . sangu neo ( ) Protonaci . Protonaci n en el Ciclaci . Ciclaci n Nucle . Nucle fila Intramolecular Apertura del Anillo medio cido de los con Rearomatizaci . Rearomatizaci n canal culos (pH 2). canal . Bomba de protones Bomba de protones S. H S.. S. H. N: S S CH3 CH3. -H2O H. OH N CH3 N CH3. H3C + H3C O H3C N O. O N N N. CH3 O N + O N +. CIDO SULF . CH3 CH3. SULF NICO. O CH3. intermedio H3C. SULFENAMIDA TETRAC . TETRAC CLICA. Especie Inhibitoria Ciclaci . Ciclaci n con deshidrataci . deshidrataci n 20. Lindberg, P. et al. J. Med. Res. Rev. 1990, 10, 1-54.

8 Lindberg, P. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1327-1329. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. MECANISMO. MECANISMO DE. DE ACCI N. ACCI N DEL. DEL OMEPRAZOL. OMEPRAZOL. La inhibici n irreversible tiene lugar por formaci n de un enlace covalente S-S entre la SULFENAMIDA. TETRAC CLICA y un residuo de CISTEINA accesible de la bomba de protones Existen 3 residuos de ciste na accesibles: Cys-813. Cys-892. Cys-821. y se ha visto que el residuo de ciste na involucrado depende de la naturaleza del PPIs: OMEPRAZOL Se enlaza a dos, Cys-813 y Cys-892. LANSOPRAZOL Se enlaza a los tres, Cys-813, Cys-892 y Cys-821. PANTOPRAZOL Solo se enlaza a uno, Cys-813 Cys-821. An Introduction to Medicinal Chemistry Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed. 21. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. MECANISMO. MECANISMO DE. DE ACCI N. ACCI N DEL. DEL OMEPRAZOL. OMEPRAZOL. Los PPIs tienen pocos efectos secundarios debido a su gran selectividad de acci n que se puede atribuir a varios factores: La enzima ATPasa H+/K+ solo se encuentra en las c lulas parietales Los canal culos de las c lulas parietales son los nicos compartimentos del cuerpo con pH=1-2.

9 El f rmaco se concentra en el sitio de acci n debido a la protonaci n y es incapaz de volver a la c lula parietal o a la circulaci n general El f rmaco se activa r pidamente cerca del objetivo Una vez activado, el f rmaco reacciona r pidamente con el objetivo El f rmaco es inactivo a pH neutro An Introduction to Medicinal Chemistry Patrick Ed. Oxford university Press, 3 Ed. 22. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. LANSOPRAZOL. Prevacid , Zoton , Inhibitol . H. O N. N S. N. O Me F3C. 23. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. PANTOPRAZOL. Anagastra , Pantecta , Pantocarm , Ulcotenal . +. Na O. - OCF2H. N. N S. N. MeO OMe 24. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. RABEPRAZOL. Rabecid , Aciphex , Pariet . H. O N. N S. MeO N. O Me 25. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. OMEPRAZOL. Losec , Prilosec . H. O N. +. N S. Me N OMe MeO Me 5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin -2-il)metilsulfinil].

10 -1H-benzimidazol 26. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. ESOMEPRAZOL. Nexium .. O N. N S. N 2+. Me OMe Mg MeO Me 2. Sal magn sica del (S)-5-Metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetilpir idin -2-il)metilsulfinil]-1H-benzimidazol Fecha lanzamiento: 2001 (AstraZenaca). 27. Inhibidores de la Bomba de Protones: OMEPRAZOL Y ESOMEPRAZOL. INDICACIONES AUTORIZADAS PARA LOS IBPs (Fuente de Informaci n Adaptada de las Fichas T cnicas de cada Producto). INDICACI N OMEPRAZOL PANTOPRAZOL LANSOPRAZOL RABEPRAZOL ESOMEPRAZOL. Tratamiento Profil ctico de la lcera Gastrica y Duodenal Benignas X X X. Tratamiento de la lcera Gastrica y Duodenal asociada a Helicobacter X X X. Pylori Prevenci n de lcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de X X. riesgo en tratamiento con AINEs S ndrome de Zollinger Ellison X X. Enfermedad por Reflujo Gastroesof gico (ERGE) X X X X. 28. Rev. Esp. Econ. Sal. 2003, 2(4), 223-228.