Incretine nel diabete mellito di tipo I - …

1 Potenziali terapie a base di Incretine nel diabete di tipo I Ogni anno circa bambini dai 14 anni in gi sviluppano diabete di tipo I, insulino-dipendente. La malattia, che oggi sappiamo avere una componente autoimmune, porta ad una distruzione progressiva delle cellule -pancreatiche. Attualmente la terapia consiste nella somministrazione di insulina. Purtroppo, al momento della diagnosi, si visto come solo il 10-20% delle cellule funzionante. Recenti studi indicano che: la funzionalit delle cellule rimane nei pazienti anche dopo alcuni anni dalla diagnosi le cellule possono ampliare la loro attivit in relazione ad un aumento della domanda metabolica, come succede nei casi di obesit o durante la gravidanza le cellule possono replicarsi, differenziarsi sotto specifiche condizioni.

2 Negli ultimissimi anni sono entrati in commercio due nuovi gruppi di farmaci che agiscono su ormoni prodotti dal tratto gastro-enterico: le Incretine . Esse sono: il GIP, glucose-dependent insulinotropic peptide e il GLP-1, glucagon-like peptide 1. Si tratta di ormoni peptidici, il GIP formato da 42 aminoacidi, mentre il GLP-1 pu essere presente in due forme biologicamente attive, da 29 o 30 aminoacidi. Entrambi gli ormoni controllano la secrezione di insulina e cosi la glicemia. In aggiunta, il GLP-1 regola l omeostasi del glucosio mediante una soppressione della secrezione del glucagone, determina anche una riduzione della motilit gastrica , aumentando il senso di saziet.

3 Il GIP promuove la lipogenesi da parte degli adipociti. Entrambi gli ormoni, purtroppo, sono rapidamente degradati dall enzima DPP4, dipeptidil-peptidasi 4. Da ci consegue una ridotta durata di azione. Attualmente due sono le categorie di farmaci che agiscono su tale classe ormonale: gli inibitori della DPP-4 e gli incretino-mimetici, analoghi del GLP-1. Entrambi hanno trovato applicazione nel trattamento del diabete di tipo II, insulino-indipendente, ed ora si sta cercando di applicarli anche nella terapia del diabete di tipo I. Terapie basate sulle Incretine La FDA e l EMA hanno approvato alcuni analoghi del GLP-1 (exenatide e liraglutide) e inibitori della DPP-4 (sitagliptin,vildagliptin, saxagliptin, e linagliptin) per il trattamento del diabete di tipo II.

4 Un recente studio paragonando la liraglutide con il sitagliptin nel trattamento del diabete di tipo II per quei pazienti che non hanno un buon controllo glicemico con metformina, ha dedotto che la liraglutide risulta essere leggermente superiore al sitagliptin. Nel confronto con l exenatide, la liraglutide mostrava un efficacia superiore nell abbassamento della glicemia. Entrambe le molecole, poi, mostravano effetti sul calo del peso nei pazienti obesi affetti da diabete II. La FDA non ha ancora approvato l uso concomitante degli analoghi del GLP-1 con l insulina.

5 Analizzando i trials corrispondenti riguardanti gli eventi avversi, si notarono casi di pancreatite e cancro alla tiroide come potenziali rischi sulla sicurezza di tali farmaci. Un altra recente review su dati preclinici e clinici indicava invece che il trattamento con sitagliptin non aumentava il rischio di pancreatiti nei pazienti affetti da diabete di tipo II (T2D). Effetti della terapia sulla funzionalit delle cellule beta nel diabete di tipo II. La maggioranza dei pazienti affetti da T2D mostra un peggioramento del controllo glicemico. Ci , si pensa essere dovuto ad una progressiva perdita di funzionalit delle cellule pancreatiche, seppur in misura minore rispetto al diabete di tipo I.

6 Evidenze precliniche mostrano come l attivazione dei recettori del GLP-1 aumenti la proliferazione e la rigenerazione delle cellule e ne diminuisca l apoptosi. Il legame del GLP-1 al suo recettore attiva una proteina G, che determina un aumento nella produzione di cAMP ed attivazione di una proteina kinasi A. E stato riportato il meccanismo implicato nell attivazione della trascrizione di fattori quali il PDX-1, beta-catenina/TCF7L2-dipendente, nella inibizione dell apoptosi delle cellule beta. Tali dati sono stati confermati da studi in vitro e in vivo.

7 Negli studi clinici, l exenatide e la liraglutide hanno mostrato entrambe benefici sulla funzionalit delle cellule pancreatiche come determinato dalla secrezione della Proteina C stimolata dal glucosio ed arginina nei pazienti affetti da T2D. Gli effetti degli inibitori del DPP-4 sull aumento della funzionalit delle cellule beta sono modesti nel T2D. In studi preclinici, la somministrazione cronica di sitagliptin aumenta lievemente i livelli di GLP-1, se paragonata all uso di incretino-mimetici. Effetti delle terapie a base di Incretine nel diabete di tipo 1 Il diabete di tipo 1 (T1D) una malattia autoimmune che determina una distruzione delle cellule pancreatiche, con un conseguente aumento della glicemia.

8 Si tratta di una reazione immunitaria cellulo-mediata. Molti trials si sono concentrati sull approccio immunologico per ridurre la risposta immunitaria e la conseguente infiammazione. Purtroppo, ad oggi, non vi sono stati grandi risultati e la progressione della malattia continua. Ecco perch l attuale ricerca punta su una terapia di supporto a fianco dell insulino terapia. Analoghi del GLP-1 L exendin-4 , un GLP-1 mimetico ed equivalente all exenatide, in combinazione con terapia anti-CD3 mostrava un effetto benefico sulla funzionalit delle beta cellule, con un aumento della secrezione di insulina in risposta al glucosio.

9 Anche Suares-Pinzon dimostrarono che il GLP-1 sintetico ripristinava la normoglicemia nei ratti affetti da diabete acuto. Alcuni studi preclinici, per , vennero effettuati in un numero ristretto di pazienti con T1D. Pi recentemente, alcuni studi preclinici hanno mirato a discernere tra la risposta al GLP-1 endogeno e gli effetti benefici al GLP-1 sintetico o alla liraglutide. Inibitori della DPP-4 nel T1D La DPP-4 (dipeptidil-peptidasi-4) una serina proteasi che converte la GLP-1 nella sua forma inattiva. DPP-4 anche conosciuta come antigene CD26, espresso in vari tipi di cellule quali linfociti T, cellule endoteliali, linfociti B, macrofagi e cellule natural Killer.

10 Si mostrato come un marker di attivazione delle cellule T ed ha un ruolo nella attivazione di tali cellule. In un ratto knock-out del gene DPP-4/CD26, aumenta la secrezione di insulina e migliora la tolleranza al glucosio, ed stata osservata anche una riduzione dei linfociti T CD4+ nella milza. Come sospettato, i dati rivelarono che il DPP-4/CD26 pu giocare un ruolo nella regolazione dei linfociti CD4+, nella secrezione di citochine e nella produzione di anticorpi linfociti T-dipendenti. L incremento del DPP-4/CD26 stato associato alla malattia autoimmune che contraddistingue il diabete I.