GRANULATION*HUMIDE* - alainrusterholtz.com

1 granulation HUMIDE La granulation a pour but de transformer des particules de poudres cristallis es ou amorphes en agr gats solides plus ou moins r sistants et plus ou moins poreux appel s granul s ou grain apr s calibrage. C'est l'op ration pr liminaire la compression. Lorsque la quantit des principes actifs et la valeur ne permettent qu'occasionnellement d'avoir recours la compression directe, il est le plus souvent n cessaire de proc der une granulation . Elle permet l'obtention d'un grain compressible partir d'un m lange de poudres non compressibles. DEFINITION AVANTAGES DE LA granulation HUMIDE Meilleure conservation de l'homog n it du m lange comprimer pendant toute la dur e de la compression ce qui contribue un dosage correct de l'unit de prise. La granulation va permettre, par l'interm diaire de la formation d'un grain, d'assurer un coulement convenable du m lange de la tr mie d'alimentation, au sabot, puis la chambre de compression de la presse comprimer.

2 La granulation humide va permettre de r duire le d gagement de poussi res comparativement au m me m lange l' tat pulv rulent. Elle participe ainsi la diminution des probl mes de contaminations crois es et facilite les nettoyages. La granulation permet d'effectuer une premi re densification du m lange, ce qui lors de l' tape de compression se traduit par une compression obtenue plus facilement, n cessitant moins de pression, ce qui cr e moins d' chauffement et d'usure de la presse. Enfin fournir une biodisponibilit ad quate du principe actif. La granulation peut modifier la vitesse de dissolution des principes actifs. L'emploi de liants, le plus souvent des substances de nature hydrophile, peut entra ner une am lioration du mouillage des surfaces et par l m me am liorer la vitesse de dissolution de principes actifs hydrophobes. LES ETAPES DE LA granulation HUMIDE M lange des poudres : principe actif et excipients (m langeurs) Mouillage (liquide de mouillage solvant + adjuvants (malaxeurs) granulation dans des granulateurs rotatifs ou oscillants S chage (sur plateaux en tuves ou dans un lit d air fluidis ) Tamisage ou calibrage Lubrification Obtention du grain : granul lubrifi et calibr.)

3 Deux types de granulation humide doivent tre distingu es : La granulation polyphasique : Les tapes de fabrication sont distinctes et effectu es dans des appareillages diff rents dans le cas de la granulation polyphasique. La granulation monophasique : Les tapes sont plus ou moins simultan es et dans un seul et m me appareil lors de la granulation monophasique (M langeur Granulateur S cheur ou ). Ex : la turbosph re Moritz, le Roto P, le lit d'air fluidis ( ) le Multicell = > Quel que soit le type de proc d , la th orie de formation du grain, vue dans la diapositive pr c dente, est identique. TYPES DE GRANULATIONS HUMIDES Deux types de M langeurs : cuve mobile ou cuve fixe 1) M langeurs cuve mobile Cette premi re cat gorie d appareils est celle des tambours m langeurs ou m langeurs chute libre. Ce sont des enceintes closes dans lesquelles sont introduites les substances m langer, qui tournent sur un axe horizontal dans la plupart des cas.

4 Ces appareils sont assez efficaces pour les poudres tr s denses. Le m lange se fait par glissement et diffusion entre les couches de particules circulant diff rentes vitesses. Le principe suppose que la vitesse de rotation soit inf rieure leur vitesse de centrifugation. Le liquide de mouillage peut tre pulv ris l int rieur de ces m langeurs, mais le grain alors obtenu est souvent peu densifi . Appareils assez anciens mais dont l avantage est d assurer une bonne tanch it , car ils sont herm tiquement clos. MELANGEURS DE POUDRES 2) M langeurs cuve fixe Ce type d appareil de conception plus moderne pour la plupart d entre eux, est plus adapt la granulation que les appareils cuve mobile. Ces appareils sont des malaxeurs, o les produits sont malax s par des organes mobiles l int rieur de la cuve : bras de forme vari e: en U, en Z, etc.. Avec des rubans continus h lico daux Des pale deux, trois ou quatre branches (Ex GLATT) Des socs de charrue Des racleurs mont s sur un axe central Des vis sans fin.

5 Le mouillage est l'op ration durant laquelle la solution liante est incorpor e au m lange des poudres. Ce liquide peut tre un solvant (eau, alcool), qui va dissoudre une petite fraction des particules. Lors de sa solidification ou recristallisation, cette fraction dissoute entra nera l'agglom ration de particules voisines. Ce peut tre galement un liquide agglutinant (type PEG), qui apr s vaporation va coller les particules les unes aux autres. Cette tape est importante car elle influe norm ment sur la qualit du grain obtenu. Le mouillage permet d'obtenir une masse humide et la plupart du temps il est r alis dans un m langeur malaxeur. Les l ments de brassage vont favoriser la p n tration de la solution de mouillage dans les espaces inter particulaires. De nombreux param tres sont prendre en compte lors du mouillage. Ce sont ces param tres qu'il va falloir r gler pour obtenir un granul adapt aux attentes du cahier des charges: nature de la solution liante (tension de surface, viscosit ), influence du solvant influence du mode d'incorporation (phase interne ou externe), influence de la concentration du liant, influence du volume de la solution liante MOUILLAGE OU HUMIDIFICATION CALIBRAGE Lorsque le proc d de granulation est effectu en mode sur un m langeur malaxeur ou sur un m langeur granulateur, il est souvent n cessaire de casser les mottes du grain obtenu avant de passer la phase de s chage, ceci pour augmenter la surface sp cifique de contact entre les grains et l air chaud.

6 Cette op ration est d sign e par le terme de calibrage. Les proc d s de granulation , s appliquant une masse pr alablement mouill e reposent sur le for age ou l extrusion de cette masse travers une grille d o le terme anglais de screening. Il y a formation de grains par agglom ration forc e de la masse humidifi e. Le principe g n ral est de soumettre la masse humide une pression m canique pour la forcer passer travers une surface perfor e (grille ou tamis). Cette technique fait appel trois principaux types de granulateurs : les granulateurs oscillants, les granulateurs rotatifs et les extrudeurs. SECHAGE Dans l industrie pharmaceutique, apr s une granulation par voie humide, le s chage est l op ration qui consiste liminer partiellement l eau ou tout autre liquide volatil contenu dans le granul , afin de l amener un taux d humidit convenant le mieux son passage ult rieur sur presse comprimer.

7 Si l humidit est trop faible, les comprim s manqueront de coh sion et leur friabilit sera lev e. Si elle est trop importante, il y aura collage du grain aux poin ons des machines comprimer. En cons quence, pour chaque granul , un taux optimal d humidit sera d fini. C est au cours de l tape de s chage que les ponts liquides de transforment en ponts solides et g n rent au granul la coh sion finale. APPAREILS DE SECHAGE Appareils de s chage par la chaleur Un fluide gazeux sec et chaud c de ses calories aux substances s cher. Dans ce cas, les calories abordent la substance par la surface, le s chage est plus ou moins ralenti par le ph nom ne de cro tage. Les machines utilis es pour le s chage des granul s par la chaleur sont les suivants : S chage par ventilation en couches statiques Etuves plateaux Bandes transporteuses S chage par fluidisation (r gime turbulent par flux gazeux) Lits d air fluidis s Pulv risation Transporteurs s cheurs pneumatiques s chage par conduction S cheurs tambours S cheurs rotatifs M langeurs CALIBRAGE APRES SECHAGE Cette op ration consiste r duire la taille de particules ou d agglom rats grossiers par des moyens m caniques appropri s.

8 Effectu apr s le s chage, le calibrage pr sente des avantages : Augmenter la surface sp cifique avec pour cons quence, une vitesse de dissolution acc l r e du principe actif et donc une meilleure biodisponibilit . Am liorer l uniformit de teneur par augmentation du nombre de particules par unit de masse. Am liorer les propri t s d coulement du fait d un meilleur remplissage des matrices lors de la compression. Inconv nients pouvant survenir apr s calibrage : possible changement dans la forme polymorphe du principe actif, d o le risque de changement dans l effet pharmacologique souhait ph nom ne d lectricit statique pouvant entra ner un risque d explosion. formation de fines en tr s grande quantit si le calibrage n est pas contr l . Mat riel : les granulateurs oscillants les tamiseurs rapides.