1.2 …

1 V- 38 IMMUNOSUPPRESSEURS 1 1 LES IMMUNOSUPPRESSEURS 1. Pr sentation g n rale D finition : - M dicaments qui modulent la r ponse immune : agissent surtout sur l immunit cellulaire - Agissent sur la phase pr coce de la r ponse immune = sur le d clenchement de la RI : activation + prolif ration des LT allor actifs (TCD4 auxiliaires) - M dicaments utilis s dans 2 domaines th rapeutiques : - transplantation d'organes.

2 - maladies composante immunologique : traitement de 2nde intention (toxicit !). Repr sentation sch matique de la r ponse immune : Entit reconnue comme trang re Activation de LT helper Multiplication Production de cytokines dont Il- 2 R PONSE CELLULAIRE LT cytotoxiques Sch ma de l'activation des LT allor actifs : Signal 1 Signal 2 Reconnaissance de l'Ag Costimulation

3 Activation du LT : voie Ca++ d pendante CD28 / CD 80- CD86 Facteur NF- AT Facteurs Ap1 + NF- B Signal 3 Signal de progression du cycle cellulaire : transition G1/S. Signal 4 Mitose et prolif ration clonale.

4 Synth se de l'ADN. R ponse humorale LB (Ac) Production de cytokine Il- 2 + Cha ne inductible du R l'Il-2 Pharmaetudes 2 Etapes d activation du LT CD4 : - 1er signal : o Reconnaissance Ag et activation Calcineurine gr ce complexe r cepteur TCR/CD3 o Reconnaissance facilit e / mol cules d adh sion ICAM1, LFA1 o Complexe Ca Calmoduline active Calcineurine qui d phosphoryle NFATc o NFATc d phosphoryl va tre un facteur de Transcription du g ne de l IL2 - 2e signal.

5 O Activation des mol cules de costimulation Assoc au 1er signal Synth se IL2 possible o Cellules passe de G0 G1 - 3e signal : o IL2 active le LT qui l a produite. Progression de phase G1 S. Implique la Prot ine m- TOR o TOR pour Target Of Rapamycine Sites d'action des principales classes d'IS : L'lL- 2 est produite le lymphocyte activ par l'Ag + costimulation.

6 Elle agit sur son R active la cellule cible signal mitog ne mitose. Stoppe la synth se d'Il- 2 par blocage du g ne de transcription. Ac anti- cha ne emp che la r action Il- 2 / R. Inhibe la voie d'activation du LT auxiliaire par l'Il- 2 emp che l'entr e en mitose. Emp chent la cellule de synth tiser de l'ADN ne se divise pas. Classification pharmacologique des IS : Inhibiteurs de la synth se de l'Il- 2 : Les anticalcineurines : inhibiteurs du signal 1.

7 - Ciclosporine SANDIMMUN , NEORAL . - Tacrolimus PROGRAF . Inhibiteurs du signal 2 de costimulation : Les cortico des. Ag transcription R LT Inhibiteurs calcineurine Ciclosporine, tacrolimus G ne Il-2 Il-2 Il-2 Il-2 Il-2 Ac anti-Il-2 R S rolimus Ev rolimus Signal mitog ne Inhibiteurs de synth se d'ADN V- 38 IMMUNOSUPPRESSEURS 3 3 - Prednisone CORTANCYL . - Prenisolone SOLUPRED . - M thylprednisolone SOLUMEDROL . Inhibiteurs des effets prolif ratifs induits par l'Il- 2 : Inhibent le signal 3 de progression du cycle cellulaire a.

8 Sirolimus RAPAMUNE Ev rolimus CERTICAN b. AcMo dirig s contre la cha ne du R Il- 2 : Basiliximab SIMULECT Daclizumab ZENAPAX Inhibiteurs de la synth se d'ADN : Inhibiteurs de synth se des bases puriques. - Azathioprine IMUREL - Mycoph nolate mof til CELLCEPT +++ Autres IS : Ac anti- lymphocytaires S rums polyclonaux : obtenus par immunisation du : - cheval : LYMPHOGLOBINE . - lapin : THYMOGLOBULINE.

9 A manipuler avec pr caution. AcMo murin anti- CD3: Muromomab- CD3 ORTHOCLONE OKT3 . 2. Immunosuppresseurs inhibiteurs de la synth se d IL- 2 : Les m dicaments inhibant le s cr tion d IL- 2sont la ciclosporine et le tacrolimus, tous 2 p n trant le cytoplasme des LT CD4 Th1 o ils inhibent la transduction du signal conduisant la synth se d IL- 2. Structure chimique, pr sentation, d livrance : Ciclosporine : - Cyclosporine A - Substance naturelle synth tis e par Tolypocladium inflatum: peptide cyclique - Tr s lipophile, insoluble dans l'eau - Sp cialit s : SANDIMMUN voie orale + parent rale.

10 O Excipient forme orale = huile de ma s biodisponibilit avec variations interindividuelles de 10- 20 % (car tr s lipophile : n cessite des sels biliaires) o Le + ancien mais de en utilis . NEORAL (PO) ne diff re que par l'excipient : huile de ma s + huile de ricin (= TA, surfactant) en contact avec l eau micro mulsion (augmentation biodispo) = capsule molle de micro mulsion Tacrolimus : - FK506 - Substance naturelle synth tis e par un champignon Streptomyces, macrolide - Lactone macrocyclique hydrophobe - Sp cialit.