Adenomas hipofisarios: Impacto clínico de los hallazgos ...

1 35 MESA REDONDATUMORES HIPOTAL MICOS E HIPOFISARIOS. NOVEDADES TERAP UTICASRev Esp Endocrinol Pediatr 2017; 8 (Suppl) Adenomas hipofisarios: Impacto cl nico de los hallazgos molecularesLuis Casta o, Idoia Mart nez de la Piscina, Nancy Portillo, Itxaso RicaHospital Universitario Cruces. IIS BioCruces, UPV/EHU, Ciberdem, Ciberer. Barakaldo, BizkaiaIntroducci nLos Adenomas hipofisarios (AH) son tumores benig-nos que causan una considerable morbilidad, bien por la inapropiada secreci n hormonal (a menudo por exceso y m s raramente por defecto), o por la ocupa-ci n de espacio y compresi n local de estructuras ve-cinas. Se caracterizan por un crecimiento lento y una buena diferenciaci n celular, raramente metastatizan y su transformaci n maligna es excepcional.

2 A pesar de ello, algunos Adenomas tienen comportamientos muy agresivos. (1-6)El cuadro cl nico puede asociar, s ntomas y signos ge-neralmente asociados a la hipersecreci n hormonal y al efecto masa debido al tama o tumoral. La cirug a y/o el tratamiento farmacol gico, con agonistas de la dopamina para los prolactinomas, o an logos de la somatostatina para otros AH puede ser suficiente en la mayor a de los casos; sin embargo, un n mero limitado (20-30 %) pueden ser dif ciles de controlar y diferentes estrategias, m dicas, quir rgicas o radiote-rapia pueden ser necesarias para su control. (7)En los ltimos a os se ha avanzado en el conocimien-to de la etiopatogenia y en el tratamiento de esta pa-tolog a. Una comprensi n m s precisa de los meca-nismos etiol gicos (gen ticos), patog nicos y cl nicos es necesaria para establecer un adecuado diagn s-tico y tratamiento.

3 En este cap tulo revisaremos los aspectos mas n y Epidemiolog aEn poblaci n adulta es una patolog a frecuente. En autopsias o en estudios de imagen la prevalencia de AH es alta (14-22%), aunque en muchas ocasiones son silentes (incidentalomas); sin embargo, adeno-mas hipofisarios relevantes desde el punto de vista cl nico se detectan en 1/1100 en la poblaci n gene-ral. A nivel pedi trico los Adenomas hipofisarios son una patolog a rara y suponen menos del 3% de los tumores cerebrales y el 3-8% de todos Adenomas hi-pofisarios. (6)En funci n de su di metro se clasifican en micro o ma-croadenomas (> o < de 1 cm) o Adenomas gigantes cuando superan 3,5-4 cm. Suelen ser de tipo mono-clonal y se pueden clasificar tambi n por el tipo de se-creci n hormonal.

4 El prolactinoma es el m s frecuente (50-60% de los casos), le siguen los no funcionantes o silentes (20-30%), el adenoma de c lulas somatotro-pas (10-25%) y el adenoma de c lulas corticotropas (5-10%). El tirotropinoma representa menos del 1%. Los gonadotropinomas raramente causan s ndromes cl nicos por hipersecreci n y suelen clasificarse entre los no funcionantes, ya que suelen expresar las subu-nidades beta de la FSH o de la LH o la subunidad alfa com n y en raras ocasiones presentan secreci n des-regulada. A nivel pedi trico, los tumores secretores de ACTH son los predominantes en la infancia temprana, mientas que los prolactinomas o los productores de GH predominan en la adolescencia. (6)Patog nesis molecularLa patog nesis de los Adenomas hipofisarios es muy compleja.

5 En ella pueden participar una combinaci n de factores extr nsecos, como factores de crecimien-to/hormonas, y de factores intr nsecos, tales como anomal as en las v as de se alizaci n, desregulaci n del ciclo celular, activaci n de proto-oncogenes, inac-tivaci n de genes supresores y Alteraciones Gen ticasLos Adenomas hipofisarios son generados a partir de alteraciones moleculares en l nea som tica (pro-pio tumor) o en l nea germinal. La mayor a suelen ser casos espor dicos (solo el 5% son familiares). Es-tudios en modelos animales y en personas afectas (cuadros familiares o espor dicos) est n permitiendo mutaciones gen ticas en l nea germinal o en el tumor que se asocian con esta enfermedad (ge-nes GNAS, P27/Kip1, MEN1, PRKAR1A, AIP, etc.)

6 (Figura 1) (1-6) Adenomas espor dicos (mutaci n som tica) y adeno-mas en s ndromes familiares X-LAG (X-Linked acro-gigantism syndrome), FIPA (familial isolated pituitary adenoma), MEN1 (neoplasia endocrina m ltiple tipo 1), MEN4 (neoplasia endocrina m ltiple tipo 4), 3PA (asociaci n de adenoma hipofisario, feocromocito-ma y paraganglioma), Genes GPR101, GNAS, AIP, CDKN1B, PRKAR1A, SDHx, los tumores espor dicos, generalmente no se de-tectan mutaciones en genes com nmente alterados en otros tipos tumorales, como p53, RAS o BRAF. Sin embargo, principalmente en algunos casos de Adenomas productores de GH (30-40%) y en algunos Adenomas no funcionantes o corticotropos, se han observado mutaciones activantes en la subunidad de la prote na Gs (Gs ) codificada por el gen GNAS en l nea som tica.

7 Las mutaciones se localizan frecuen-temente en los codones 201 y 227, y la prote na re-sultante (oncog n gsp) activa la adenil-ciclasa con la consiguiente la estimulaci n de las v as de la trans-ducci n y secreci n celular. Los Adenomas con mutaci n en GNAS suelen ser m s peque os y su evoluci n cl nica y la respuesta terap utica no suele ser diferente a los no mutados. (1-5, 8-9)En el s ndrome de mccune - albright (MAS, OMIM *174800) tambi n se detectan mutaciones activantes postcig ticas en GNAS. Este s ndrome que incluye la triada cl sica de displasia poliost tica, manchas caf con leche, y pubertad precoz, adem s de otras al-teraciones endocrinas asociadas a hiperfunci n (ade-nomas hipofisarios productores de HGH y/o PRL en el 10-20% de los casos).

8 Adem s de las mutaciones en GNAS, m s raramente se detectan mutaciones en otros genes que codifican para prote nas implica-das en la v a de se alizaci n del AMPc (genes PR-KAA2, GRK3, etc.) o en la se alizaci n del Ca2+(9). Por otra parte, existen diferentes s ndromes con he-rencia autos mico dominante que pueden asociar la presencia de Adenomas hipofisarios, adem s de otros tumores, dentro de la misma familia. El m s re-presentativo es la Neoplasia Endocrina M ltiple tipo 1 (MEN1) (OMIM *131100), de herencia autos mico dominante y baja prevalencia (1 ) que asocia tumores endocrinos (entero-pancre ticos, Adenomas hipofisarios, tumores adrenales, etc.) y no endocrinos (angiofibromas, colagenomas, lipomas, meningiomas, etc.)

9 (1,10-11). Esta enfermedad se manifiesta a una edad media de 40 a os, aunque hay tumores que se pre-sentan ya a edades pedi tricas. El MEN1 se asocia con mutaciones inactivantes en l nea germinal (pri-mera mutaci n) en el gen MEN1 (OMIM *613733) en , que codifica para la menina, una prote na nuclear y supresor tumoral, y una segunda mutaci n Luis Casta o, Idoia Mart nez de la Piscina, Nancy Portillo, Itxaso RicaFigura 1. Alteraciones gen ticas en los Adenomas Congreso de la Sociedad Espa ola de Endocrinolog a Pedi trica(two hit), en el tejido tumoral. Los prolactinomas son los m s frecuentes (60%) seguidos de los secreto-res de GH (10-11) Mutaciones en MEN1 en Adenomas espor dicos ocurren en menos del 2% (6).Existe algunos pacientes con un cuadro cl nico de MEN1 (MEN1-like) con Adenomas hipofisario sin mu-taci n en el gen de la menina, que recientemente se ha asociado a mutaciones en el gen CDKN1B (OMIM *610755) en 12p13, asociado a MEN4 (OMIM *600778) (10,12-14).

10 Un s ndrome diferente lo presentan familias con la aso-ciaci n 3PA ( Adenomas hipofisarios, paraganglioma y feocromocitos) con mutaciones en l nea germinal en genes que codifican para las subunidades SDHA en (OMIM *600857), SDHB en (OMIM *185470), SDHC en (OMIM *602413), SDHD en (OMIM *602690), y SDHAF2 en (OMIM *613019) de la succinato dehidrogenasa(15-16). o en el gen VHL en (OMIM *608537). En ade-nomas espor dicos no se han detectado mutaciones en genes Complejo de Carney (OMIM *160980) asocia mixo-mas, hiperpigmentaci n cut nea (lentiginosis y ne-vus azules) y alteraciones endocrinas (s ndrome de Cushing ACTH independiente debido a enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD) e hiperplasia/adenoma de hip fisis o tumores tiroi-deos o testiculares.)