AWMF Leitlinie 025/021

1 AWMF Leitlinie 025/021 Eisenmangelan mie Autoren: Wolfgang Behnisch, Martina Muckenthaler und Andreas Kulozik Eisenmangelan mie ist eine hyporegeneratorische, mikrozyt re und hypochrome An mie mit erheblicher Anisozytose infolge einer Verminderung der Verf gbarkeit von Eisen f r die Erythropoese. Die An mie selbst ist definiert durch die Verminderung der H moglobinkonzentration im Blut unterhalb der Altersnorm (siehe Tabelle 1). 2. Basisinformation zum EisenmetabolismusT glich werden im steady state von den 15-20 mg in der Nahrung enthaltenen Eisens 1- 2 mg aufgenommen. In etwa gleicher Menge geht Eisen ber abgeschilferteEpithelien oder kleinere Blutverluste etc. verloren. W hrend des Wachstums und inKompensationsphasen einer Mangelsituation kann die Eisenaufnahme gesteigertwerden. Der menschliche K rper eines Erwachsenen enth lt Eisen ( 50 mg/kg, 38mg/kg) haupts chlich in Form von H moglobin (60 75 %), Myoglobin (30 %) undeiner Reihe von Enzymen, die Eisen als Kofaktor ben tigen (2 %) sowie an Ferritingebundenes Depoteisen (10 25 %).

2 Dar ber hinaus hat der Organismus desHeranwachsenden einen h heren, aliment r zu befriedigenden ist in allen Nahrungsmitteln enthalten. Allerdings ist im H m ( in Fleisch) oderim Laktoferrin (in der Muttermilch) enthaltenes Eisen ca. 4-fach besser bioverf gbarals nicht in dieser Form gebundenes Eisen (Bj rn-Rasmussen E et al. 1974). Einfunktioneller Eisenmangel entwickelt sich beim sonst gesunden, zum Termingeborenen S ugling in der Regel erst im zweiten Resorption von Eisen erfolgt als zweiwertiges Eisen im Duodenum und im oberen Jejunum. Nur kleine Mengen werden in Magen, Ileum oder Colon resorbiert. Dabei werden dreiwertige Eisenionen zun chst ber das in der apikalen Zellmembran lokalisierte duodenale Cytochrom B in zweiwertige Ionen reduziert und dann via DMT1 (divalent metal transporter-1) aufgenommen.

3 Das Eisen im H m aus tierischen Quellen ist liegt bereits als zweiwertiges Fe++ vor und muss daher nicht reduziert werden. An der basalen Membran der Darmepithelzelle bernimmt das Membranprotein Ferroportin die Eisenionen und bertr gt diese nach Oxidation von Fe2+ in Fe3+ durch Hephaestin auf das Plasmaprotein Transferrin. Eisenbeladene Transferrin wird ber den Transferrinrezeptor-1 (TfR1) in Verbraucherzellen wie den erythroiden Vorl ufern im Knochenmark aufgenommen. Dort erfolgt unter den sauren Bedingungen in den Endosomen zun chst eine Abspaltung des Eisens vom TfR1 und dann die Freisetzung in das Zytoplasma bzw. der Transport in die Mitochondrien zur H msynthese und auch zur Synthese von sogenannten Eisen Schwefel - Clustern als Kofaktoren von Enzymen. bersch ssige Eisenionen werden an Ferritin gebunden publiziert bei:Klassifikation S1und so die Bildung von toxischen freien Radikalen und dadurch entstehender zellul rer oxidativer Stress limitiert.

4 Die zellul re Eisenhom ostase (Aufnahme durch TfR1, Speicherung durch Ferritin und Utilisation durch das Schl sselenzym der H mbiosynthese eALAS) wird abh ngig vom Eisenstatus der Zelle auf der Ebene der mRNA Stabilit t und der mRNA Translation durch das iron-regulatory-protein (IRP) und seine spezifische mRNA Bindungsstelle, das iron-regulatory element (IRE), reguliert (Muckenthaler et al. 2017). Die systemische Eisenhom ostase wird auf der Ebene der intestinalen Resorption gew hrleistet, wobei das in der Leber gebildete Peptidhormon Hepcidin die Schl sselrolle spielt. Hepcidin ist ein inhibitorisches Protein der Eisenaufnahme und des Recyclings aus dem RES, indem es das Ferroportin abbaut und so den Eisentransport an der basalen Membran der intestinalen Zellen und an der Membran von Speicherzellen des RES hemmt.

5 Konsekutiv wird die Beladung des Transferrins im Plasma bzw. die Verf gbarkeit von Eisen f r die Verbraucherzellen limitiert. Die Expression von Hepcidin selbst wird eisenabh ngig unter Mitwirkung der Proteine HFE, Transferrinrezeptor-2, H mojuvelin und TMPRSS6 gesteuert. Au erdem wird die Hepcidinsynthese durch IL-1 und IL-6 vermittelte inflammatorische Stimuli gesteigert, was dazu f hrt, dass sowohl die intestinale Eisenaufnahme als auch die Eisenabgabe aus den Eisenspeichergeweben vermindert wird. Dies ist f r die Pathogenese der An mie der chronischen Erkrankung (syn. An mie der chronischen Entz ndung) wesentlich (Hentze et al. 2010). Inaktivierende Mutationen in TMPRSS6 verursachen die eisenrefrakt re Eisenmangelan mie (engl. IRIDA), die mit erh hter Hepcidinsynthese und verminderter intestinaler Eisenaufnahme und Eisenabgabe aus den Eisenspeichergeweben einhergeht.

6 Abbildung 1 Tf TfR HFE ? TMPRSS6 IL HFE2 Zelloberfl che Heredit re H mochromatose IRIDA verminderte intestinale Eisenaufnahme und Eisenabgabe aus den Eisenspeichern erh hte intestinale Eisenaufnahme und Eisenabgabe aus den Eisenspeichern H E P C I D I N inaktivierende Mutationen inaktivierende Mutationen Hepcidin Hepcidin Hepcidin An mie der chronischen Entz ndung 3. Ursachen des Eisenmangels Bereits eine geringe St rung der Balance zwischen Absorption und Verlust kann zur Eisenmangelsituation f hren. Global ist die Hauptursache des Eisenmangels die Mangelern hrung. Aber auch unter guten wirtschaftlichen Bedingungen wie in Europa ist der Eisenmangel meist aliment r durch eine Fehlern hrung mit eisenarmer Di t verursacht, so dass die H ufigkeit des Eisenmangels bei Kindern in Europa auf ca. 10-15% gesch tzt wird (Aggett et al.)

7 2002). Bei ausreichendem aliment ren Eisenangebot kann einem Eisenmangel eine verminderte duodenale Resorption ( bei Z liakie), chronischer Blutverlust ( bei Menorrhagie), eine chronische entz ndliche Erkrankung ( rheumatoide Arthritis, chronisch entz ndliche Darmerkrankung) oder selten auch eine genetische Ursache einer eisenrefrakt ren Eisenmangelan mie (IRIDA f r iron-resistant iron deficiency anemia) zu Grunde liegen (Ioalascon et al. 2009). Bei den Patienten mit eisenrefrakt rer Eisenmangelan mie ist die Konzentration von Hepcidin im Urin normal bis deutlich erh ht im Gegensatz dazu bei Patienten mit aliment r bedingtem Eisenmangel stark erniedrigt bzw. fehlend. Im Einzelfall muss auch die sehr seltene idiopathische pulmonale H mosiderose differentialdiagnostisch in Erw gung gezogen werden. 4. Leitsymptome Kernsymptom der An mie ist die Bl sse.

8 Au erdem k nnen M digkeit, Lern- und Konzentrationsschw chen bestehen. Weitere anamnestische Hinweise f r einen Eisenmangel k nnen sein: Fr hgeburtlichkeit, Mangelern hrung, Fehlern hrung, chronische Blutverluste ( ber Menstruation, Epistaxis, Gingivablutungen) oder bekannte chronische Krankheiten (Kulozik 2005). Bei den seltenen genetisch determinierten Formen kann auch die Familienanamnese positiv sein. Bei der k rperlichen Untersuchung k nnen auffallen: Mundwinkelrhagaden (Perlech ), Haarausfall, Koilonychie (beim Kind seltene l ffelf rmige Deformit t von Finger- und Zehn geln bei schwerem chronischem Eisenmangel), glatte atrophische Zunge. Im Extremfall kann es auch zur Pica, einer Essst rung, bei der widerliche oder ungenie bare Substanzen gegessen werden, kommen. Es gibt auch (kontroverse) Daten zum Auftreten kognitiver Defizite im Falle eines schweren Eisenmangels in der Fetalzeit oder in der fr hen S uglingsperiode (Aukett et al.)

9 1986; Idjradinata et al. 1993, Aggett et al. 2002). Eine aliment re Eisenmangelan mie entwickelt sich bei Reifgeborenen meist jenseits des 6. 12. Lebensmonats, bei Fr hgeborenen auch eher (Aggett et al. 2002). 5. Labordiagnostik Blutbild: Hb, MCH und MCV unter die Altersnorm vermindert; Retikulozytenzahl f r das Ausma der An mie inad quat niedrig (siehe Tabelle 1); verbreiterte Verteilungskurve des Erythrozytenvolumens (Erythrozytenverteilungsbreite (EVB, syn. engl. RDW) ber den im jeweiligen Labor ermittelten oberen Normalwert erh ht). In vielen F llen mit typischer und plausibler Anamnese f r einen aliment ren Eisenmangel und dazu passender Pathologie des Blutbildes bedarf es keiner weiteren Diagnostik. Wenn eine Verlaufskontrolle des Blutbildes nach begonnener oraler Substitutionsbehandlung (siehe unten) die typische Dynamik (Retikulozytenkrise nach einer Woche, Hb Anstieg) zeigt, ist die Diagnose eines aliment ren Eisenmangels ohne gr eren Zeitverzug belegt.

10 Andernfalls muss insbesondere bei ausreichender Therapiecompliance eine weitergehende Diagnostik erfolgen (siehe unten). Ferritin: Die Serumferritinkonzentration reflektiert semiquantitativ die intrazellul re Ferritinkonzentration und somit die F llung der Eisenspeicher. Beim Eisenmangel ist das Serumferritin unter die Altersnorm vermindert (Tabelle 1). Es muss jedoch ber cksichtigt werden, dass das Serumferritin bei chronischen Leberkrankheiten oder systemischen Entz ndungsreaktionen erh ht sein kann und somit in diesen Situationen kein zuverl ssiger Parameter f r die Diagnostik eines Eisenmangels ist. In unklaren Situationen kann auch die Messung der Transferrins ttigung und des Zn-Protoporphyrins hilfreich sein. L slicher Transferrinrezeptor (sTfR): Die TfR-Expression wird abh ngig vom zellul ren Eisenstatus reguliert.