BACTERIE Clostridium difficile

1 1 Clostridium difficile Item ECN concern : N 172 Diarrh es infectieuses de l adulte et de l enfant R dactrice/Relecteur Catherine Eckert et Frederic Barbut 2 1. Classification Clostridium difficile est une bact rie de l ordre des Clostridiales, de la famille des Clostridiaceae et appartenant au genre Clostridium . 2. Modes de transmission et pid miologie C. difficile est un bacille Gram positif ana robie strict qui a la capacit de sporuler. Cette bact rie est retrouv e dans l environnement (sol, eau) ainsi que dans l intestin de l homme et de celui de nombreuses esp ces animales. La transmission de C. difficile se fait par voie f co-orale, par l interm diaire de l environnement et des mains du personnel soignant qui peuvent tre souill es apr s un contact avec un patient atteint d infection C. difficile (ICD).

2 L environnement joue un r le majeur dans la transmission. En effet, les spores sont r sistantes aux d tergents et d sinfectants habituellement utilis s dans les h pitaux ( ammoniums quaternaires) et peuvent persister pendant des semaines voire des mois sur les surfaces inertes (1). La promiscuit des patients, la pression antibiotique, la pression de colonisation et tout retard la mise en place des pr cautions contact sont galement des facteurs qui favorisent la transmission de C. difficile . Epid miologie L' pid miologie des ICD a consid rablement chang depuis le d but des ann es 2000. Une augmentation des formes s v res d ICD et des pid mies de grande ampleur ont d abord t observ es en Am rique du Nord (2,3). Ces pid mies ont t associ es l mergence d un clone de PCR-ribotype 027 peu fr quent jusque-l (4).

3 Il a rapidement diss min dans plusieurs h pitaux europ ens, notamment dans le Nord de la France o la premi re pid mie a t d crite en 2006. D autres pid mies ont t rapport es ces derni res ann es en Bretagne et en r gion Provence-Alpes C te d Azur (5). Ce clone a diss min sur l ensemble du territoire fran ais et demeure actuellement end mique dans les tablissements de sant du Nord (6). En Europe, le PCR-ribotype 027 est toujours le principal PCR-ribotype retrouv (18% des souches isol es chez les patients hospitalis s en Europe) (7). L tude nationale conduite en 2009 ( tude ICD-RAISIN) avait montr que l incidence des ICD dans les tablissements de sant (ES) fran ais tait de 2,28 pour 10 000 journ es d hospitalisation (JH) en court s jour (6). En 2013, l incidence retrouv e tait de 3,6 pour 10 000 JH en France ( tude EUCLID, European, multi-centre, prospective bi-annual point prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea) (8), incidence plus basse que la moyenne europ enne (7,9 pour 10 000 JH).

4 L incidence des ICD augmente r guli rement depuis 10 ans (donn es nationales du programme de m dicalisation des syst mes d'information (PMSI). Cette volution est probablement li e une vraie augmentation des ICD mais aussi l am lioration des m thodes de diagnostic et une plus grande vigilance des cliniciens qui vont prescrire plus syst matiquement la recherche de C. difficile en cas de diarrh es nosocomiales (Coignard et al. RICAI 2012). L enqu te nationale de pr valence des infections associ es aux soins (IAS) r alis e en 2012 montre que C. difficile est au 9e rang des IAS ( ). En Europe, (europ enne de pr valence des infections associ es aux soins (IAS) r alis e en 2011-2012), les infections gastro-intestinales nosocomiales repr sentaient 7,7% des IAS et 48% de ces infections sont dues C. difficile ( 3 8-e230-4424-a783-85742124029a&ID=945).)

5 La mortalit attribuable tait de 3% (soit 3 700 d c s attribuables par an). C. difficile est largement consid r comme une bact rie responsable d infections nosocomiales, pourtant des formes communautaires, chez des patients consid r s jusque-l comme faible risque (patients jeunes, femmes enceintes, patients sans ant c dent d hospitalisation ou d'antibioth rapie), sont de plus en plus souvent rapport es (9,10). L impact des ICD en termes de surco t est lev , celui-ci a t estim en 2013 en France 9024 par pisode et est principalement li la prolongation de l'hospitalisation, aux traitements sp cifiques ainsi qu aux mesures de contr le de l infection mises en place (11). 3. Physiopathologie Plusieurs tapes interviennent de fa on concomitante ou successive dans la survenue d une ICD. La diminution de la r sistance la colonisation constitue la premi re tape du d veloppement d une ICD.

6 Cette perturbation du microbiote intestinal (ou dysbiose intestinale) est classiquement li e la prise d antibiotiques. La dysbiose intestinale va permettre C. difficile de coloniser le tube digestif et de s y multiplier. Cette tape implique divers facteurs de virulence de C. difficile : adh sines, enzymes hydrolytiques et prot olytiques (12). Une fois implant es, les souches pathog nes de C. difficile vont le plus souvent produire deux toxines, la toxine A (ent rotoxine ou TcdA) et la toxine B (cytotoxine ou TcdB), qui agissent en synergie. Seules les souches toxinog nes sont pathog nes. Ces toxines sont l origine d une r action inflammatoire intense aboutissant la n crose des ent rocytes. TcdA et TcdB sont cod es respectivement par les g nes tcdA et tcdB situ s sur un locus de pathog nicit appel PaLoc.

7 Ce PaLoc contient galement un g ne r gulateur positif de la transcription (tcdR), un r presseur de la transcription (tcdC), ainsi que le g ne tcdE dont le r le est encore mal connu (13,14). Des donn es r centes bas es sur l utilisation de mutants isog niques de la souche pid mique 027 dans le mod le de colite du hamster ont montr que les 2 toxines A et B taient capables d entra ner le d c s des animaux (15). Certaines souches ne produisent que la toxine B (toxine A-n gative, toxine B-positive ou A-B+) ; ces souches peuvent tre l origine d pid mies et leur pr valence est variable selon les pays. Une troisi me toxine, la toxine binaire ou ADP-ribosyl transf rase sp cifique de l actine, a t d couverte par l quipe du Dr Popoff la fin des ann es 80 (16). Cette 3e toxine est cod e par les g nes cdtA et cdtB, localis s au niveau du locus CdtLoc, locus loign de celui codant les toxines A et B.

8 Cette toxine binaire est retrouv e chez environ 15 20% des souches toxinog nes de C. difficile (18,4% des souches toxinog nes poss daient les g nes codant la toxine binaire lors de l tude nationale LuCID 2014-2015) (Poster 350 RICAI 2015). Le r le de cette toxine n est pas encore compl tement lucid mais elle pourrait potentialiser les effets des toxines A et B et serait un facteur de virulence suppl mentaire. Les souches 027, qui ont t l origine des pid mies de grande ampleur, produisent cette toxine binaire. Enfin, il est maintenant tabli que la r ponse immunitaire joue un r le pr pond rant dans la survenue d une ICD. Les travaux de Kyne et al. ont mis en vidence le r le des anticorps s riques dans la survenue des ICD et dans les r cidives (17,18). 4 Facteur de risque Les principaux facteurs de risque d ICD sont l ge sup rieur 65 ans, les ant c dents d hospitalisation et la prise d antibiotiques (19,20).

9 Tous les antibiotiques peuvent entra ner une ICD, except les aminosides par voie parent rale. Une seule dose peut suffire d clencher une ICD (par exemple apr s une antibioprophylaxie chirurgicale) mais le risque augmente avec la dur e du traitement Certaines ICD ont t d crites apr s chimioth rapie notamment apr s des cures de m thotrexate, de doxorubicine, de cyclophosphamide ou de 5-fluorouracile. De mani re g n rale, tous les facteurs qui entra nent une modification de l cosyst me digestif ou de la motilit intestinale (laxatifs, lavements baryt s, anti-acides, ralentisseurs du transit, chirurgie gastro-intestinale) peuvent potentiellement favoriser la survenue d une ICD. Le r le des inhibiteurs de pompe protons longtemps controvers , semble se confirmer. Ont t galement identifi s comme facteurs de risque, ceux qui favorisent l acquisition nosocomiale de la bact rie : hospitalisation prolong e ou r p t e, densit importante en soins, promiscuit des patients ou pression de colonisation (21).

10 Plus de deux tiers des ICD surviennent chez des patients g s de plus de 65 ans. Les raisons d une plus grande pr disposition la colonisation chez les patients g s restent obscures. Elle pourrait tre la cons quence des pathologies sous-jacentes plus s v res, d une diminution de la r ponse humorale, d une modification de la r sistance la colonisation ou tre la cons quence d hospitalisations r p t es. L administration concomitante d antibiotiques, l existence et la s v rit d une pathologie sous-jacente ventuelle ( valu e par l index de Horn) et la dur e prolong e d hospitalisation ont t reconnus comme tant des facteurs de risque de r cidive (22). La faible r ponse immunitaire apr s un premier pisode est galement pr dictive de r cidive. Un patient qui pr sente une premi re r cidive a davantage de risque de faire des r cidives ult rieures et multiples.